Neoadjuvant bruk av Talimogene Laherparepvec og BRAF/MEK-hemmer for avansert nodal BRAF-mutant melanom

Inkludering

• Alder ≥ 18
• Pasienter med ondartet melanom stadium IIIb-IVM1a.
• Primær eller tilbakevendende sykdom.
• Kutant primært melanom eller ukjent primært.

• Målbar sykdom som dokumentert av:

  • Minst én lesjon som måler større enn eller lik 10 mm på CT, ultralyd eller fysisk undersøkelse
  • Et konglomerat av overfladiske lesjoner som måler som til sammen har en total diameter på 10 mm
• Injiserbar sykdom
• Palpabel regional metastase på tidspunktet for første presentasjon eller med regionalt residiv
• Tumor(er) med BRAF-mutasjon
• ECOG 0,1,2
• Forventet levealder > 2 år etter utrederens oppfatning
• Kunne gi skriftlig informert samtykke

• Tilstrekkelig organfunksjon basert på de nyeste laboratoriene (i henhold til etterforskerens skjønn), definert som følger:

  • Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobin ≥ 8 g/dL (uten behov for hematopoetisk vekstfaktor eller transfusjonsstøtte)
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ELLER 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Merk: Kreatininclearance trenger ikke bestemmes hvis baseline serumkreatinin er ≤ 1,5 x ULN. . Kreatininclearance bør bestemmes i henhold til institusjonell standard).
  • Lever: Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en person med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser tilstede og injeksjon ikke involverer en visceral lesjon; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser tilstede og injeksjon ikke involverer en visceral lesjon
  • Koagulasjon: Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling, i så fall må PT og partiell tromboplastintid (PTT)/aktivert PTT (aPTT) være innenfor det terapeutiske området på tiltenkt bruk av antikoagulanter; PTT eller aPTT ≤ 1,5 x ULN, med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT og PTT/aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
  • Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Utelukkelse

• BRAF villtype svulst
• M1b og M1c sykdom
• Klinisk aktive cerebrale metastaser, benmetastaser, viscerale metastaser
• Slimhinne- eller okulær primær sykdom
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider >10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. Unntaket inkluderer ikke karcinomatosus meningitt som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
• Anamnese eller bevis på aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom.
  • Samtidig opportunistisk infeksjon.
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 7 dager før registrering.
• Aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av HSV-1-infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt).
• Krever intermitterende eller kronisk systemisk (intravenøs eller oral) behandling med et antiherpetisk medikament (f.eks. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk.
• Tidligere behandling med talimogene laherparepvec eller andre onkolytiske virus.
• Tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hemmer
• Tidligere behandling med tumorvaksine.
• Fikk levende vaksine innen 28 dager før påmelding.
• Tidligere immunsuppressiv, kjemoterapi, strålebehandling (hvor feltet omfattet et planlagt injeksjonssted), biologisk kreftbehandling eller større kirurgi innen 28 dager før påmelding eller ikke har kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra bivirkning på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 28 dager før påmelding. Adjuvant hormonbehandling er tillatt hvis det er hensiktsmessig for planlagt studie.
• Tidligere strålebehandling der feltet ikke overlapper injeksjonsstedene eller ikke-immunsuppressiv målrettet terapi innen 14 dager før påmelding eller ikke har kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre etter bivirkning på grunn av kreftbehandling administrert mer enn 14 dager før påmelding
• Mottar for øyeblikket behandling med et annet undersøkelsesutstyr eller medikamentstudie, eller < 28 dager siden avsluttet behandling med annet undersøkelsesutstyr eller medikamentstudie(r).
• Andre undersøkelsesprosedyrer mens du deltar i denne studien er ekskludert.
• Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt B-infeksjon.
• Kjent for å ha akutt eller kronisk aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Kjent å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

• Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene med følgende unntak:

  • Tilstrekkelig behandlet hudkreft uten melanom uten tegn på sykdom ved registreringstidspunktet
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinom in situ uten tegn på sykdom på tidspunktet for registrering
  • Adekvat behandlet brystduktalt karsinom in situ uten tegn på sykdom ved registreringstidspunktet
  • Prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft ved registreringstidspunktet.
• Pasienten har kjent følsomhet overfor talimogene laherparepvec eller noen av dets komponenter som skal administreres under dosering.
• Kvinnelig forsøksperson er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid under studiebehandlingen og gjennom 3 måneder etter siste dose med talimogene laherparepvec.
• Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres partnere er uvillige til å bruke latekskondom for menn eller kvinner for å unngå potensiell virusoverføring under seksuell kontakt mens de er på behandling og innen 30 dager etter behandling med talimogene laherparepvec.
• Personer som ikke er villige til å minimere eksponering med hans/hennes blod eller andre kroppsvæsker til individer som har høyere risiko for HSV-1-induserte komplikasjoner som immunsupprimerte individer, individer kjent for å ha HIV-infeksjon, gravide kvinner eller spedbarn under alderen 3 måneder, under behandling med talimogene laherparepvec og gjennom 30 dager etter siste dose med talimogene laherparepvec.