Talimogene Laherparepvec és BRAF/MEK-inhibitor neoadjuváns alkalmazása előrehaladott csomóponti BRAF mutáns melanoma esetén

Befogadás

• Életkor ≥ 18 év
• Malignus melanoma IIIb-IVM1a stádiumú betegek.
• Elsődleges vagy visszatérő betegség.
• Bőr elsődleges melanoma vagy ismeretlen elsődleges melanoma.

• Mérhető betegség, amelyet a következők bizonyítanak:

  • Legalább egy 10 mm-nél nagyobb vagy egyenlő elváltozás CT-n, ultrahangon vagy fizikális vizsgálaton
  • Felületi elváltozások konglomerátuma, amelyek együttes átmérője 10 mm
• Injekciós betegség
• Tapintható regionális metasztázis a kezdeti megjelenéskor vagy regionális kiújulással
• Tumor(ok) BRAF mutációval
• ECOG 0,1,2
• A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam > 2 év
• Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni

• Megfelelő szervműködés a legutóbbi laborvizsgálatok alapján (a vizsgáló belátása szerint), a következőképpen definiálva:

  • Hematológiai: Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L); Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/L); Hemoglobin ≥ 8 g/dl (hematopoietikus növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül)
  • Vese: A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), VAGY 24 órás kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc olyan személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 x ULN. (Megjegyzés: A kreatinin-clearance-t nem kell meghatározni, ha a szérum kreatinin kiindulási értéke ≤ 1,5 x ULN. A kreatinin clearance-ét intézményi szabvány szerint kell meghatározni).
  • Máj: Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN olyan alanynál, akinek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN; aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN VAGY ≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak, és az injekció nem jár zsigeri elváltozással; Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN VAGY ≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak, és az injekció nem jár zsigeri elváltozással
  • Alvadás: Nemzetközi normalizációs arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, ebben az esetben a PT és a részleges tromboplasztin idő (PTT)/aktivált PTT (aPTT) terápiás tartományon belül kell, hogy legyen. az antikoagulánsok tervezett alkalmazása; PTT vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT és a PTT/aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
  • A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezniük a felvételt megelőző 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

Kirekesztés

• BRAF vad típusú daganat
• M1b és M1c betegség
• Klinikailag aktív agyi metasztázisok, csontos áttétek, zsigeri áttétek
• Nyálkahártya vagy szem elsődleges betegsége
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak napi 10 mg-nál nagyobb prednizont vagy azzal egyenértékű szteroidokat. A kivétel nem vonatkozik a carcinomatosus meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Aktív autoimmun betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban, amely szisztémás kezelést igényel (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

• Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség.
  • Egyidejű opportunista fertőzés.
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 7 napon belül.
• Aktív herpeszes bőrelváltozások vagy a HSV-1 fertőzés korábbi szövődményei (például herpetikus keratitis vagy encephalitis).
• Időnkénti vagy krónikus szisztémás (intravénás vagy orális) kezelést igényel egy antiherpetikus gyógyszerrel (pl. acyclovir), kivéve az időszakos helyi alkalmazást.
• Korábbi kezelés talimogén laherparepveccel vagy bármely más onkolitikus vírussal.
• Korábbi kezelés BRAF vagy MEK gátlóval
• Előzetes terápia tumorvakcinával.
• Élő vakcinát kapott a beiratkozás előtt 28 napon belül.
• Korábbi immunszuppresszív, kemoterápia, sugárterápia (amelyben a terület tervezett beadási helyet foglalt), biológiai rákterápia vagy nagy műtét a felvételt megelőző 28 napon belül, vagy nem gyógyult CTCAE 1-es vagy jobb fokozatú nemkívánatos esemény következtében a több alkalmazott rákterápia miatt mint 28 nappal a beiratkozás előtt. Adjuváns hormonterápia megengedett, ha a tervezett vizsgálatnak megfelelő.
• Korábbi sugárterápia, amelyben a terület nem fedi át az injekció beadásának helyeit, vagy nem immunszuppresszív célzott terápia a beiratkozást megelőző 14 napon belül, vagy nem gyógyult CTCAE 1-es vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos esemény következtében a rákterápia miatt, amelyet több mint 14 nappal a beiratkozás előtt alkalmaztak.
• Jelenleg egy másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal kezelt, vagy < 28 nap telt el a másik vizsgálati eszközzel vagy gyógyszervizsgálattal végzett kezelés befejezése óta.
• A tanulmányban való részvétel során végzett egyéb vizsgálati eljárások kizártak.
• Ismert, hogy akut vagy krónikus aktív hepatitis B fertőzésben szenved.
• Ismert, hogy akut vagy krónikus aktív hepatitis C fertőzésben szenved.
• Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben szenved.

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben, az alábbi kivételekkel:

  • Megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrák, betegségre utaló jelek nélkül a beiratkozáskor
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ, betegségre utaló jelek nélkül a felvétel időpontjában
  • Megfelelően kezelt emlőcsatorna karcinóma in situ, betegségre utaló jelek nélkül a felvétel időpontjában
  • Prosztata intraepiteliális neoplázia a prosztatarák bizonyítéka nélkül a beiratkozás időpontjában.
• Az alany ismerten érzékeny a talimogén laherparepvec-re vagy az adagolás során beadandó bármely összetevőjére.
• Női alany terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 3 hónapon belül.
• Szexuálisan aktív alanyok és partnereik, akik nem hajlandók férfi vagy női latex óvszert használni, hogy elkerüljék a lehetséges vírusátvitelt a szexuális érintkezés során a kezelés alatt és a talimogén laherparepvec kezelést követő 30 napon belül.
• Azok az alanyok, akik nem hajlandók minimálisra csökkenteni a vérével vagy más testnedveivel való érintkezést olyan személyeknél, akiknél nagyobb a kockázata a HSV-1 által kiváltott szövődményeknek, például immunszupprimált egyének, HIV-fertőzöttek, terhes nők vagy év alatti csecsemők 3 hónapig a talimogén laherparepvec kezelés alatt és 30 napig a talimogén laherparepvec utolsó adagja után.