Talimogene Laherparepvecin ja BRAF/MEK-inhibiittorin neoadjuvanttikäyttö kehittyneeseen solmukohtaiseen BRAF-mutanttimelanoomaan

Inkluusio

• Ikä ≥ 18
• Pahanlaatuisen melanooman vaiheen IIIb-IVM1a potilaat.
• Ensisijainen tai uusiutuva sairaus.
• Ihon primaarinen melanooma tai tuntematon primaarinen melanooma.

• Mitattavissa oleva sairaus, jonka todistavat:

  • Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mm TT:ssä, ultraäänessä tai fyysisessä tutkimuksessa
  • Pinnallisten leesioiden konglomeraatti, joiden yhteenlaskettu halkaisija on 10 mm
• Injektoitava sairaus
• Tunnistettavissa oleva alueellinen etäpesäke ensimmäisellä esiintymishetkellä tai alueellisella uusiutumisella
• Kasvain(t), joissa on BRAF-mutaatio
• ECOG 0,1,2
• Elinajanodote > 2 vuotta tutkijan mielestä
• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus

• Riittävä elimen toiminta viimeisimpien laboratorioiden perusteella (tutkijan harkinnan mukaan), määritelty seuraavasti:

  • Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l); Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm3 (7,5x109/l); Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (ilman hematopoieettisen kasvutekijän tai verensiirron tukea)
  • Munuaiset: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x ULN. (Huomautus: Kreatiniinipuhdistumaa ei tarvitse määrittää, jos seerumin kreatiniinin lähtötaso on ≤ 1,5 x ULN. Kreatiniinipuhdistuma tulee määrittää laitoksen standardien mukaan).
  • Maksa: Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöllä, jonka kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN; Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on ja injektioon ei liity viskeraalista vauriota; Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on ja injektioon ei liity viskeraalista vauriota
  • Koagulaatio: Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa, jolloin PT:n ja osittaisen tromboplastiiniajan (PTT)/aktivoidun PTT:n (aPTT) on oltava terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoitus; PTT tai aPTT ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT ja PTT/aPTT ovat antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

Poissulkeminen

• BRAF villityypin kasvain
• M1b- ja M1c-taudit
• Kliinisesti aktiiviset aivometastaasit, luumetastaasit, viskeraaliset etäpesäkkeet
• Limakalvon tai silmän ensisijainen sairaus
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. metastaaseja, eivätkä käytä steroideja > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa. Poikkeus ei sisällä karsinomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
• Aiempi tai näyttö aktiivisesta autoimmuunisairaudesta, joka vaatii systeemistä hoitoa (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

• Todisteet kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, kuten seuraavat:

  • Primaarinen immuunikatotila, kuten vaikea yhdistetty immuunikato.
  • Samanaikainen opportunistinen infektio.
  • He saavat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (> 2 viikkoa), mukaan lukien oraaliset steroidiannokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 7 vuorokauden sisällä ennen osallistumista.
• Aktiiviset herpeettiset ihovauriot tai aiemmat HSV-1-infektion komplikaatiot (esim. herpeettinen keratiitti tai enkefaliitti).
• Edellyttää ajoittaista tai kroonista systeemistä (laskimonsisäistä tai suun kautta otettavaa) hoitoa antiherpeettisellä lääkkeellä (esim. asykloviiri), muuta kuin ajoittaista paikallista käyttöä.
• Aikaisempi hoito talimogeenilaherparepvecillä tai millä tahansa muulla onkolyyttisellä viruksella.
• Aikaisempi hoito BRAF- tai MEK-estäjällä
• Aikaisempi hoito kasvainrokotteella.
• Saatu elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Aiempi immunosuppressio, kemoterapia, sädehoito (jossa kenttä kattaa suunnitellun pistoskohdan), biologinen syöpähoito tai suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai ei ole toipunut CTCAE-asteelle 1 tai parempaan haittatapahtumasta, joka johtuu syöpähoidosta, jota on annettu enemmän yli 28 päivää ennen ilmoittautumista. Adjuvanttihormonihoito on sallittua, jos se on tarkoituksenmukaista suunnitellussa tutkimuksessa.
• Aikaisempi sädehoito, jossa kenttä ei mene päällekkäin pistoskohtien kanssa tai ei-immunosuppressiivinen kohdennettu hoito 14 vuorokauden sisällä ennen ilmoittautumista tai ei ole toipunut CTCAE-asteelle 1 tai parempaan yli 14 päivää ennen ilmoittautumista annetusta syöpähoidosta johtuvasta haittatapahtumasta
• Tällä hetkellä hoitoa toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella tai < 28 päivää hoidon lopettamisesta toisella tutkimuslaitteella tai lääketutkimuksella.
• Muut tähän tutkimukseen osallistumisen aikana tehtävät tutkimustoimenpiteet on suljettu pois.
• Tiedetään, että hänellä on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B -infektio.
• Tiedetään, että hänellä on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C -infektio.
• Tiedetään ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä ilman merkkejä sairaudesta ilmoittautumishetkellä
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta ilmoittautumishetkellä
  • Riittävästi hoidettu rintatiehyesyöpä in situ ilman merkkejä sairaudesta ilmoittautumisajankohtana
  • Eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ilman todisteita eturauhassyövästä ilmoittautumishetkellä.
• Potilaalla tiedetään olevan herkkyys talimogeenilaherparepvekille tai jollekin sen aineosalle, joka on määrä antaa annostuksen aikana.
• Naishenkilö on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen talimogeeni laherparepvec -annoksen jälkeen.
• Seksuaalisesti aktiiviset henkilöt ja heidän kumppaninsa, jotka eivät halua käyttää miehen tai naisen lateksikondomia välttääkseen mahdollisen viruksen leviämisen seksuaalisen kontaktin aikana hoidon aikana ja 30 päivän kuluessa talimogeenilaherparepvec-hoidon jälkeen.
• Potilaat, jotka eivät ole halukkaita minimoimaan altistumista verelleen tai muille kehon nesteille henkilöille, joilla on suurempi riski saada HSV-1:n aiheuttamia komplikaatioita, kuten immuunivaste heikentyneet henkilöt, henkilöt, joilla tiedetään olevan HIV-infektio, raskaana olevat naiset tai alle vuoden ikäiset lapset 3 kuukautta talimogeenilaherparepvec-hoidon aikana ja 30 päivää viimeisen talimogeenilaherparepvec-annoksen jälkeen.