2R2: 潜在性結核に対する標準用量のリファンピンと比較して、高用量のリファンピンを 2 か月間投与。 (2R2)
2R2: 潜在性結核に対する標準用量のリファンピンと 2 か月間高用量のリファンピンの比較: 3 アームの無作為化試験。
根拠:
高用量の毎日のリファンピンのより短いレジメンは安全であり、潜在性結核（LTBI）を治療するために4か月間服用した場合、標準的なリファンピンレジメンと同じくらい効果的です. しかし、安全性を危険にさらしたり完了率に影響を与えたりすることなく、標準的な 4 か月のリファンピン レジメンと同様の有効性を持つリファンピンの最適用量に関する十分な証拠はありません。
目的:
この研究の一般的な目的は、潜在性結核 (TB) を治療するために 4 か月間服用した場合に、2 か月間の標準用量の 2 倍または 3 倍のリファンピンが、リファンピンの標準用量と同じくらい安全で効果的であるかどうかを判断することです。
処理：
潜在性結核の治療が必要な人には、リファンピンを標準用量（10mg/kg/日）で 4 か月間投与します（対照群）。または 2 か月間の 2 倍の用量 (20mg/kg/日) (介入アーム 1)。または 3 倍量 (30mg/kg/日) を 2 か月間 (介入群 2)。
デザイン：
これは、1:1:1 の無作為化、第 2b 相、部分盲検、対照試験です。 2 つの高用量 (介入群) は二重盲検で投与されます。 20 または 30 mg/kg/日) を 2 か月のレジメンに無作為に割り付けた場合。 新たに活動性肺結核と診断された患者の同じ世帯のすべてのメンバーが一緒に無作為に割り付けられます (つまり、 クラスターはランダム化されます)。
人口と環境:
潜在性結核に感染しており、医師から潜在性結核の治療を勧められている成人および10歳以上の子供は、研究に参加できます。
募集する潜在性結核患者の計画数は、合計で約 1359 人です (3 部門それぞれで約 453 人)。
この試験は、カナダの 4 か所 (カルガリー、エドモントン、モントリオール、バンクーバー)、インドネシアの 1 か所 (バンドン)、ベトナムの 1 か所 (ホーチミン市の 1 クリニック、ハノイの 3 クリニック) の 6 か所で実施されます。
結果:
主な結果は、1) 治療の完了、および 2) 安全性 (すなわち、 グレード 3～5 の有害事象）。
副次的な結果は次のとおりです。 1) 安全性 (すなわち グレード 1 ～ 2 の有害事象）および 2）有効性（すなわち、 無作為化後 26 か月の活動性結核の割合）。 結果がどのように定義されるかについての詳細は、以下の詳細な説明に記載されています。
調査の概要
詳細な説明
研究プロトコルから抽出された追加情報を以下に示します。
学習期間:
調査は 2019 年 9 月に開始されました。 登録はすべての研究施設で開始されており、2022 年末まで続く予定です。 各サイトで、研究はそのサイトでの最後の無作為化から 26 か月まで続きます。
研究手順:
治療は無作為化時に行う必要があります。参加者は、治療期間中追跡されます（つまり、 2～4ヶ月）、治療終了後2年間。
治療中のフォローアップは、すべてのアームの参加者の 3 回のクリニック訪問で構成されます。 来院ごとに、錠剤の数を数え、副作用の可能性を監視します。
治療後のフォローアップは、活動性結核の症状を確認するために、3か月ごとに2年間電話で参加者に連絡することで構成されます。
結果の定義:
主な結果:
- 治療完了（すなわち 各グループの何人が治療を完了したかを比較します)。 治療の完了は、許可された時間の 120% で少なくとも 80% の用量を摂取することと定義されます。 服用した錠剤の数は、治療中に参加者が各訪問時に調剤して持ち帰った錠剤を数えることでわかります。
- 安全性：治験薬の永久的な中止をもたらし、治験薬を盲検化した独立した3メンバーの裁定委員会によって治験薬に関連する可能性がある、またはおそらく関連すると考えられるグレード3〜5の有害事象。
副次的結果:
- 安全性：治験薬の永久的な中止をもたらし、同じ独立した 3 メンバーの裁定委員会によって治験薬に関連する可能性がある、またはおそらく関連すると考えられるグレード 1 ～ 2 の有害事象。
- 有効性: 無作為化後 26 か月間の活動性結核の発生率の比較
統計分析：
2 つの介入群のそれぞれを従来の群と比較する 2 つの主要な分析が計画されています。1) ロジスティック回帰を使用した治療完了の優位性。 2) 安全性の非劣性。ポアソン回帰を使用して、グレード 3 ～ 5 の有害事象の発生を比較します。 信頼区間アプローチを使用し、4% のマージンを使用して差の上限を比較します。
無作為化後の除外が発生する可能性があることを考えると (たとえば、無作為化の時点で最初の症例の薬物感受性試験 (DST) の結果が入手できなかったが、後でリファンピンに対する耐性を示した場合、それらの接触者は研究に適格ではなく、その後除外される)、これらの有効な無作為化後の除外とともに、分析を扱う修正された意図が使用されます。 二次分析は、プロトコルごとに治療を完了した患者で行われます。
その他に予定されている二次分析は次のとおりです。 1) 完了の非劣性。 最大許容差は 5% で、片側有意水準です。 2) グレード 1 ～ 2 の有害事象の非劣性 (一次解析で行われたグレード 3 ～ 5 の有害事象と同じ方法で); 3) 無作為化後 26 か月の追跡調査 100 人年あたりの活動性結核の発生率の比較。 すべての分析には、世帯によるクラスタリングの調整が含まれます。 層別解析では、潜在性結核感染治療の適応別に結果が示されます。 感度分析は、分析によって研究センターおよび国によって層別化される場合に実施されます。
中間分析:
研究レジメンの完了とグレード3〜5の有害事象の少なくとも2つの中間分析があります。 最初の分析は、最初の 150 人の参加者が治療を完了した後、2 回目は 450 人の参加者が治療を完了した後、またはいずれかの高用量群で過剰な毒性が懸念される場合はそれよりも早く実施されます。 データおよび安全性監視委員会 (DSMB) は、予定されている 2 つの中間解析と、予期しないグレード 4 の有害事象、または試験レジメンに関連する可能性のある死亡をレビューする責任を負います。 正式な中止規則を設けるのではなく、受け取った安全性報告と中間分析の結果に基づいて、DSMB が登録を中止する決定を下します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bandung、インドネシア
- Universitas Padjadjaran, Klinik Penelitian Tuberculosis (TB research clinic)
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ
- Unviversity of Calgary
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Edmonton、Alberta、カナダ、T6G 2C8
- The Governors of the University of Alberta
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、カナダ
- BCCDC TB clinic
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H4A 3J1
- MUHC
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Ho Chi Minh City、ベトナム
- Phoi Viet TB and Respiratory Diseases Clinic.
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Hà Nội、ベトナム
- Hai Ba Trung District Health Center, No. 16B
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Hà Nội、ベトナム
- Hanoi Lung Hospital
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Hà Nội、ベトナム
- Nam Tu Liem District Health Center, No. 3
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 大人と10歳以上で体重25kg以上の子供。
- 潜在性結核感染の証拠：ツベルクリン反応陽性（国家ガイドラインに基づく5mm以上または10mm以上）またはインターフェロンガンマ放出アッセイ陽性。
- カナダのサイトではカナダのガイドラインに従って、また海外のサイトでは世界保健機関 (WHO) のガイドラインに従って潜在性結核治療を受ける資格があります (これには、家庭内接触者、その他の接触者、HIV 感染者、その他の免疫抑制の原因、線維結節性疾患が含まれます)胸部X線（CXR）、またはその他の適応症）。
除外基準:
- 0歳～9歳、10歳以上で体重25kg未満のお子様
- 妊娠
- -ベースラインASTまたはALTが通常の上限より少なくとも3倍高い
- 血液学的検査のベースライングレード3〜4の異常（WBC、血小板またはヘモグロビン）。
- -潜在性または活動性結核の前治療。
- リファンピンは禁忌 - 医療提供者によって重要すぎる、または管理が難しいと考えられている潜在的な薬物相互作用のため;またはリファンピン、リファブチンまたはリファペンチンに対するアレルギー/過敏症の病歴があるため。
- リファンピン耐性結核が確認された、または疑われる発端結核患者の家庭内接触者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：介入アーム 1
20 mg/kg (最大 1200 mg/日) のリファンピンを 2 か月間毎日自己投与。
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リファンピンの 2 倍量を 2 か月間。
他の名前：
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実験的：介入アーム 2
30 mg/Kg (最大 1800 mg/日) のリファンピンを 2 か月間毎日自己投与。
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リファンピンの 3 倍量を 2 か月間。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：コントロールアーム
1日1kgあたり10mg（1日最大600mg）のリファンピンを4ヶ月毎日自己投与。
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リファンピンの標準用量を 4 か月間。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療完了 (許容時間の 120% 以内に 80% の用量を服用)
時間枠：2 つの介入群の参加者は無作為化から 2 か月、対照群は 4 か月。
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完了は、許可された時間の 120% 以内に 80% の用量を服用することと定義されます (2 か月のレジメンでは 72 日以内に 48 回の投与、4 か月のレジメンでは 144 日以内に 96 回の投与)。
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2 つの介入群の参加者は無作為化から 2 か月、対照群は 4 か月。
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グレード 3 ～ 5 の有害事象によって評価される安全性
時間枠：介入群では 2 か月と 2 週間。対照群で 4 か月と 2 週間。
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治験薬の永久的な中止をもたらすグレード 3 から 5 の有害事象（およびグレード 1-2 の発疹）、および 3 人の独立した盲検化された有害事象パネルの過半数によって、おそらくまたはおそらく治験薬に関連すると考えられる.
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介入群では 2 か月と 2 週間。対照群で 4 か月と 2 週間。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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グレード 1 から 2 の有害事象によって評価される安全性
時間枠：介入群では 2 か月と 2 週間。対照群で 4 か月と 2 週間。
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治験薬の永久的な中止をもたらし、有害事象パネルによって治験薬に関連する可能性が高い、またはその可能性があると考えられるグレード1から2の有害事象。
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介入群では 2 か月と 2 週間。対照群で 4 か月と 2 週間。
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フォローアップ訪問と電話で測定された有効性
時間枠：すべての群で無作為化から 26 か月。
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活動性結核 - 症状は、治療段階のフォローアップ訪問中に直接質問することによって毎月確認され、無作為化後26か月まで3か月ごとに電話で確認されます。
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すべての群で無作為化から 26 か月。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Dick Menzies、RI-MUHC
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Ruslami R, Nijland HM, Alisjahbana B, Parwati I, van Crevel R, Aarnoutse RE. Pharmacokinetics and tolerability of a higher rifampin dose versus the standard dose in pulmonary tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2546-51. doi: 10.1128/AAC.01550-06. Epub 2007 Apr 23.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
- Boeree MJ, Heinrich N, Aarnoutse R, Diacon AH, Dawson R, Rehal S, Kibiki GS, Churchyard G, Sanne I, Ntinginya NE, Minja LT, Hunt RD, Charalambous S, Hanekom M, Semvua HH, Mpagama SG, Manyama C, Mtafya B, Reither K, Wallis RS, Venter A, Narunsky K, Mekota A, Henne S, Colbers A, van Balen GP, Gillespie SH, Phillips PPJ, Hoelscher M; PanACEA consortium. High-dose rifampicin, moxifloxacin, and SQ109 for treating tuberculosis: a multi-arm, multi-stage randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2017 Jan;17(1):39-49. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30274-2. Epub 2016 Oct 26.
- Swindells S, Ramchandani R, Gupta A, Benson CA, Leon-Cruz J, Mwelase N, Jean Juste MA, Lama JR, Valencia J, Omoz-Oarhe A, Supparatpinyo K, Masheto G, Mohapi L, da Silva Escada RO, Mawlana S, Banda P, Severe P, Hakim J, Kanyama C, Langat D, Moran L, Andersen J, Fletcher CV, Nuermberger E, Chaisson RE; BRIEF TB/A5279 Study Team. One Month of Rifapentine plus Isoniazid to Prevent HIV-Related Tuberculosis. N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1001-1011. doi: 10.1056/NEJMoa1806808.
- Aarnoutse RE, Kibiki GS, Reither K, Semvua HH, Haraka F, Mtabho CM, Mpagama SG, van den Boogaard J, Sumari-de Boer IM, Magis-Escurra C, Wattenberg M, Logger JGM, Te Brake LHM, Hoelscher M, Gillespie SH, Colbers A, Phillips PPJ, Plemper van Balen G, Boeree MJ; PanACEA Consortium. Pharmacokinetics, Tolerability, and Bacteriological Response of Rifampin Administered at 600, 900, and 1,200 Milligrams Daily in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Oct 24;61(11):e01054-17. doi: 10.1128/AAC.01054-17. Print 2017 Nov.
- Jindani A, Borgulya G, de Patino IW, Gonzales T, de Fernandes RA, Shrestha B, Atwine D, Bonnet M, Burgos M, Dubash F, Patel N, Checkley AM, Harrison TS, Mitchison D; International Consortium for Trials of Chemotherapeutic Agents in Tuberculosis, St George's University of London. A randomised Phase II trial to evaluate the toxicity of high-dose rifampicin to treat pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Jun;20(6):832-8. doi: 10.5588/ijtld.15.0577.
- Velasquez GE, Brooks MB, Coit JM, Pertinez H, Vargas Vasquez D, Sanchez Garavito E, Calderon RI, Jimenez J, Tintaya K, Peloquin CA, Osso E, Tierney DB, Seung KJ, Lecca L, Davies GR, Mitnick CD. Efficacy and Safety of High-Dose Rifampin in Pulmonary Tuberculosis. A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):657-666. doi: 10.1164/rccm.201712-2524OC.
- Yunivita V, Dian S, Ganiem AR, Hayati E, Hanggono Achmad T, Purnama Dewi A, Teulen M, Meijerhof-Jager P, van Crevel R, Aarnoutse R, Ruslami R. Pharmacokinetics and safety/tolerability of higher oral and intravenous doses of rifampicin in adult tuberculous meningitis patients. Int J Antimicrob Agents. 2016 Oct;48(4):415-21. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.06.016. Epub 2016 Jul 26.
- Ruslami R, Fregonese F, Apriani L, Barss L, Bedingfield N, Chiang V, Cook VJ, Fisher D, Flores E, Fox GJ, Johnston J, Lim RK, Long R, Paulsen C, Nguyen TA, Nhung NV, Gibson D, Valiquette C, Benedetti A, Menzies D. High-dose, short-duration versus standard rifampicin for tuberculosis preventive treatment: a partially blinded, three-arm, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2024 Jun;12(6):433-443. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00076-6. Epub 2024 Mar 26.
- Fregonese F, Apriani L, Barss L, Benedetti A, Cook V, Fisher D, Fox GJ, Johnston J, Long R, Nguyen TA, Nguyen VN, Ruslami R, Menzies D. High dose rifampin for 2 months vs standard dose rifampin for 4 months, to treat TB infection: Protocol of a 3-arm randomized trial (2R2). PLoS One. 2023 Feb 2;18(2):e0278087. doi: 10.1371/journal.pone.0278087. eCollection 2023.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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キーワード
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その他の研究ID番号
- FND-143350-1
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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