2R2: Rifampin in höherer Dosis für 2 Monate im Vergleich zu Rifampin in Standarddosis bei latenter TB. (2R2)

Zusätzliche Informationen aus dem Studienprotokoll sind nachstehend aufgeführt:

Studiendauer:

Die Studie startete im September 2019. Die Rekrutierung hat an allen Studienzentren begonnen und soll bis Ende 2022 dauern. An jedem Standort dauert die Studie bis zu 26 Monate nach der letzten Randomisierung an diesem Standort.

Studienablauf:

Die Behandlung sollte zum Zeitpunkt der Randomisierung erfolgen; Die Teilnehmer werden für die Dauer der Behandlung (d. h. 2-4 Monate) und für 2 Jahre nach Abschluss der Behandlungen.

Die Nachsorge während der Behandlung besteht aus 3 Klinikbesuchen für Teilnehmer in allen Armen. Bei jedem Besuch werden eine Pillenzählung und eine Überwachung möglicher Nebenwirkungen durchgeführt.

Die Nachsorge nach der Behandlung besteht darin, die Teilnehmer 2 Jahre lang alle 3 Monate telefonisch zu kontaktieren, um nach Symptomen einer aktiven TB zu suchen.

Ergebnisdefinitionen:

Primäre Ergebnisse:

1. Abschluss der Behandlung (d.h. vergleichen, wie viele Personen in jeder Gruppe die Behandlung abgeschlossen haben). Als Abschluss der Behandlung gilt die Einnahme von mindestens 80 % der Dosen in 120 % der erlaubten Zeit. Die Anzahl der eingenommenen Pillen wird durch Zählen der ausgegebenen und von den Teilnehmern bei jedem Besuch während der Behandlung zurückgebrachten Pillen bekannt.
2. Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse 3. bis 5. Grades, die zum dauerhaften Absetzen des Studienmedikaments führen und von einem unabhängigen 3-köpfigen Beurteilungsgremium, das für die Studienbehandlung verblindet ist, als wahrscheinlich oder möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen werden.

Sekundäre Ergebnisse:

1. Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse 1. bis 2. Grades, die zum dauerhaften Absetzen des Studienmedikaments führen und von demselben unabhängigen 3-köpfigen Beurteilungsgremium als wahrscheinlich oder möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen werden.
2. Wirksamkeit: Vergleich der Raten aktiver TB in den 26 Monaten nach der Randomisierung

Statistische Analysen:

Es sind zwei primäre Analysen geplant, die jeden der beiden Interventionsarme mit dem konventionellen Arm vergleichen: 1) Überlegenheit des Behandlungsabschlusses unter Verwendung einer logistischen Regression; 2) Nicht-Unterlegenheit der Sicherheit unter Verwendung einer Poisson-Regression zum Vergleich des Auftretens der unerwünschten Ereignisse der Grade 3–5. Wir verwenden den Konfidenzintervallansatz und vergleichen die Obergrenze der Differenz mit einer Spanne von 4 %.

Angesichts der Tatsache, dass ein gewisser Ausschluss nach der Randomisierung auftreten könnte (z. B. wenn die Ergebnisse des Arzneimittelsensitivitätstests (DST) für den Indexfall zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht verfügbar waren, aber später eine Resistenz gegen Rifampin zeigten, wären ihre Kontaktpersonen nicht für die Studie geeignet und würden dies tun anschließend ausgeschlossen werden), wird eine modifizierte Intention-to-treat-Analyse verwendet - mit diesen gültigen Ausschlüssen nach der Randomisierung. Bei Patienten, die die Therapie gemäß Protokoll abgeschlossen haben, wird eine Sekundäranalyse durchgeführt.

Weitere geplante Sekundäranalysen sind: 1) Nicht-Unterlegenheit der Fertigstellung. Die maximal zulässige Differenz beträgt 5 % bei einseitigem Signifikanzniveau; 2) Nicht-Unterlegenheit von unerwünschten Ereignissen Grad 1–2 (auf die gleiche Weise wie unerwünschte Ereignisse Grad 3–5 für die Primäranalyse); 3) Vergleich der Inzidenz von aktiver Tuberkulose pro 100 Personenjahre Nachbeobachtung in den 26 Monaten nach der Randomisierung. Alle Analysen beinhalten eine Anpassung für das Clustering nach Haushalt. In der stratifizierten Analyse werden die Ergebnisse nach Indikation für die LTBI-Behandlung präsentiert. Es werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, bei denen nach Analyse nach Studienzentrum und nach Land stratifiziert wird.

Zwischenanalysen:

Es werden mindestens zwei Zwischenanalysen zum Abschluss des Studienschemas und zu unerwünschten Ereignissen vom Grad 3-5 durchgeführt. Die erste Analyse wird durchgeführt, nachdem die ersten 150 Teilnehmer die Therapie abgeschlossen haben, die zweite, nachdem 450 Teilnehmer die Therapie abgeschlossen haben oder früher, wenn Bedenken hinsichtlich einer übermäßigen Toxizität bei einem der Hochdosis-Arme bestehen. Das Data and Safety Monitoring Board (DSMB) ist dafür verantwortlich, die beiden geplanten Zwischenanalysen sowie alle unerwarteten unerwünschten Ereignisse 4. Grades oder Todesfälle, die mit den Studienregimen zusammenhängen könnten, zu überprüfen. Anstelle einer formellen Beendigungsregel würde die Entscheidung, die Registrierung zu beenden, vom DSMB auf der Grundlage der erhaltenen Sicherheitsberichte und der Ergebnisse von Zwischenanalysen getroffen.