2R2: Dose più elevata di rifampicina per 2 mesi rispetto a dose standard di rifampicina per tubercolosi latente. (2R2)

Ulteriori informazioni estratte dal protocollo dello studio sono fornite di seguito:

Durata dello studio:

Lo studio è iniziato a settembre 2019. Le iscrizioni sono iniziate in tutti i centri di studio e dovrebbero durare fino alla fine del 2022. In ogni centro, lo studio durerà fino a 26 mesi dopo l'ultima randomizzazione in quel centro.

Procedure di studio:

Il trattamento deve essere somministrato al momento della randomizzazione; i partecipanti saranno seguiti per tutta la durata del trattamento (es. 2-4 mesi) e per 2 anni dal termine dei trattamenti.

Il follow-up durante il trattamento consiste in 3 visite cliniche per i partecipanti in tutti i bracci. Ad ogni visita verrà eseguito un conteggio delle pillole e il monitoraggio dei possibili effetti collaterali.

Il follow-up dopo il trattamento consisterà nel contattare telefonicamente i partecipanti ogni 3 mesi per 2 anni, per verificare la presenza di sintomi di tubercolosi attiva.

Definizioni dei risultati:

Risultati primari:

1. Completamento del trattamento (es. confrontando quante persone in ciascun gruppo hanno completato il trattamento). Il completamento del trattamento è definito come l'assunzione di almeno l'80% delle dosi nel 120% del tempo consentito. Il numero di pillole prese sarà noto contando le pillole dispensate e riportate dai partecipanti ad ogni visita mentre sono in trattamento.
2. Sicurezza: eventi avversi di grado 3-5 che comportano l'interruzione permanente del farmaco in studio e sono considerati probabilmente o possibilmente correlati al farmaco in studio da una giuria indipendente di 3 membri in cieco rispetto al trattamento in studio.

Risultati secondari:

1. Sicurezza: eventi avversi di grado 1-2 che comportano l'interruzione permanente del farmaco in studio e sono considerati probabilmente o possibilmente correlati al farmaco in studio dalla stessa giuria indipendente composta da 3 membri.
2. Efficacia: confronto dei tassi di tubercolosi attiva nei 26 mesi successivi alla randomizzazione

Analisi statistiche:

Sono previste due analisi primarie, che confrontano ciascuno dei due bracci di intervento con il braccio convenzionale: 1) Superiorità del completamento del trattamento, utilizzando una regressione logistica; 2) Non inferiorità della sicurezza, utilizzando una regressione di Poisson per confrontare l'occorrenza degli eventi avversi di grado 3-5. Useremo l'approccio dell'intervallo di confidenza e confronteremo il limite superiore della differenza usando un margine del 4%.

Dato che potrebbe verificarsi una certa esclusione dopo la randomizzazione (ad esempio se i risultati del test di sensibilità ai farmaci (DST) per il caso indice non erano disponibili al momento della randomizzazione ma successivamente hanno mostrato resistenza alla rifampicina, i loro contatti non sarebbero idonei per lo studio e sarebbero successivamente essere esclusa), verrà utilizzata un'analisi intent to treat modificata, con queste valide esclusioni post-randomizzazione. Verrà effettuata un'analisi secondaria tra i pazienti che hanno completato la terapia secondo il protocollo.

Altre analisi secondarie previste sono: 1) Non inferiorità di completamento. La differenza massima consentita sarà del 5%, con livello di significatività unilaterale; 2) Non inferiorità degli eventi avversi di grado 1-2 (analogamente agli eventi avversi di grado 3-5 fatti per l'analisi primaria); 3) Confronto dell'incidenza di tubercolosi attiva per 100 anni-persona di follow-up, nei 26 mesi successivi alla randomizzazione. Tutte le analisi includeranno l'adeguamento per il raggruppamento per nucleo familiare. Nell'analisi stratificata, i risultati saranno presentati per indicazione al trattamento con LTBI. Saranno condotte analisi di sensitività dove le analisi sono stratificate per centro studi e per paese.

Analisi provvisorie:

Ci saranno almeno due analisi intermedie del completamento del regime di studio e degli eventi avversi di grado 3-5. La prima analisi sarà condotta dopo che i primi 150 partecipanti avranno completato la terapia, la seconda dopo che 450 partecipanti avranno completato la terapia o prima se vi sono preoccupazioni per l'eccessiva tossicità con entrambi i bracci ad alto dosaggio. Il Data and Safety Monitoring Board (DSMB) sarà responsabile della revisione delle due analisi ad interim pianificate, nonché di eventuali eventi avversi di grado 4 imprevisti o decessi che potrebbero essere correlati ai regimi di studio. Piuttosto che avere una regola formale di arresto, la decisione di interrompere l'iscrizione verrebbe presa dal DSMB, sulla base dei rapporti sulla sicurezza ricevuti e dei risultati delle analisi intermedie.