2R2: Vyšší dávka rifampinu po dobu 2 měsíců oproti standardní dávce rifampinu u latentní TBC. (2R2)

Další informace získané z protokolu studie jsou uvedeny níže:

Délka studia:

Studie začala v září 2019. Zápisy byly zahájeny na všech studijních místech a mají trvat do konce roku 2022. Na každém místě bude studie trvat do 26 měsíců po poslední randomizaci v daném místě.

Studijní postupy:

Léčba by měla být podána v době randomizace; účastníci budou sledováni po dobu léčby (tj. 2-4 měsíce) a 2 roky po ukončení léčby.

Sledování během léčby sestává ze 3 návštěv kliniky pro účastníky ve všech ramenech. Při každé návštěvě bude provedeno sčítání pilulek a sledování možných nežádoucích účinků.

Sledování po léčbě bude spočívat v telefonickém kontaktování účastníků každé 3 měsíce po dobu 2 let za účelem kontroly příznaků aktivní TBC.

Definice výsledků:

Primární výsledky:

1. Dokončení léčby (tj. porovnání, kolik lidí v každé skupině dokončilo léčbu). Dokončení léčby je definováno jako užití alespoň 80 % dávek ve 120 % povoleného času. Počet požitých pilulek bude znám spočítáním vydaných pilulek a přinesených zpět účastníky při každé návštěvě během léčby.
2. Bezpečnost: Nežádoucí příhody stupně 3-5, které vedou k trvalému vysazení studovaného léčiva a jsou považovány za pravděpodobně nebo možná související se studovaným léčivem nezávislým 3členným hodnotícím panelem zaslepeným vůči studované léčbě.

Sekundární výsledky:

1. Bezpečnost: Nežádoucí příhody stupně 1-2, které vedou k trvalému vysazení studovaného léku a jsou považovány za pravděpodobně nebo možná související se studovaným lékem stejným nezávislým 3členným hodnotícím panelem.
2. Účinnost: porovnání četnosti aktivní TBC během 26 měsíců po randomizaci

Statistické analýzy:

Plánují se dvě primární analýzy, porovnávající každé ze dvou intervenčních ramen s konvenčním ramenem: 1) Lepší dokončení léčby pomocí logistické regrese; 2) Non-inferiorita bezpečnosti, použití Poissonovy regrese k porovnání výskytu nežádoucích účinků stupně 3-5. Použijeme metodu intervalu spolehlivosti a porovnáme horní hranici rozdílu pomocí rozpětí 4 %.

Vzhledem k tomu, že po randomizaci by mohlo dojít k určitému vyloučení (například pokud výsledky testu citlivosti na léky (DST) pro indexový případ nebyly v době randomizace k dispozici, ale později prokázaly rezistenci na rifampin – jejich kontakty by nebyly způsobilé pro studii a byly by následně vyloučen), bude použit modifikovaný záměr ošetřit analýzu - s těmito platnými postrandomizačními vyloučeními. Sekundární analýza bude provedena mezi pacienty, kteří dokončili terapii podle protokolu.

Další plánované sekundární analýzy jsou: 1) Non-inferiority dokončení. Maximální přípustný rozdíl bude 5 %, s jednostrannou hladinou významnosti; 2) Non-inferiorita nežádoucích příhod stupně 1-2 (stejným způsobem jako nežádoucí příhody stupně 3-5 provedené pro primární analýzu); 3) Srovnání výskytu aktivní TBC na 100 osoboroků sledování, 26 měsíců po randomizaci. Všechny analýzy budou zahrnovat úpravu pro shlukování podle domácností. Ve stratifikované analýze budou výsledky prezentovány podle indikací k léčbě LTBI. Budou provedeny analýzy citlivosti, přičemž analýza bude stratifikována podle studijního centra a podle země.

Průběžné analýzy:

Provedou se alespoň dvě průběžné analýzy dokončení studijního režimu a nežádoucích příhod 3. až 5. stupně. První analýza bude provedena poté, co prvních 150 účastníků dokončí terapii, druhá poté, co 450 účastníků dokončí terapii, nebo dříve, pokud existují obavy z nadměrné toxicity u obou větví s vysokou dávkou. Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) bude odpovědná za přezkoumání dvou plánovaných průběžných analýz, jakož i za jakékoli neočekávané nežádoucí příhody 4. stupně nebo úmrtí, která by mohla souviset s režimy studie. Namísto formálního pravidla zastavení by rozhodnutí o zastavení zápisu učinil DSMB na základě obdržených bezpečnostních zpráv a výsledků průběžných analýz.