2R2: 2개월 동안 더 높은 용량의 리팜핀과 잠복성 결핵에 대한 표준 용량의 리팜핀. (2R2)
2R2: 2개월 동안 더 높은 용량의 리팜핀과 잠복성 결핵에 대한 표준 용량의 리팜핀: 3군 무작위 시험.
이론적 해석:
잠복성 결핵(LTBI)을 치료하기 위해 4개월 동안 복용했을 때 매일 고용량 리팜핀의 단기 요법은 안전할 수 있으며 표준 리팜핀 요법만큼 효과적일 수 있습니다. 그러나 안전성을 위태롭게 하거나 완료율에 영향을 미치지 않으면서 표준 4개월 리팜핀 요법과 유사한 효능을 갖는 리팜핀의 최적 용량에 대한 근거는 불충분하다.
목표:
이 연구의 일반적인 목적은 2개월 동안 표준 용량의 2배 또는 3배의 리팜핀이 잠복성 결핵(TB)을 치료하기 위해 4개월 동안 복용했을 때 표준 용량의 리팜핀만큼 안전하고 효과적인지 확인하는 것입니다.
치료:
잠복성 결핵 치료가 필요한 사람에게는 4개월 동안 표준 용량(10mg/kg/일)으로 리팜핀을 투여합니다(대조군). 또는 2개월 동안 두 배 용량(20mg/kg/일)으로(개입군 1); 또는 2개월 동안 3회 용량(30mg/kg/일)으로(개입군 2).
설계:
이것은 1:1:1 무작위, 2b상, 부분 맹검, 통제 시험입니다. 2개의 더 높은 용량(중재 부문)은 이중 맹검으로 투여됩니다. 참가자와 제공자는 요법 기간을 알고 있지만 둘 다 특정 용량(즉, 20 또는 30 mg/kg/일) 2개월 요법으로 무작위 배정되었습니다. 새로 진단된 활동성 폐결핵 환자의 동일한 가구 구성원은 함께 무작위 배정됩니다(즉, 클러스터 무작위).
인구 및 환경:
잠복성 결핵 감염이 있고 의사가 잠복성 결핵 치료를 권장하는 성인 및 10세 이상의 어린이가 연구에 참여할 수 있습니다.
모집할 잠복성 결핵을 가진 사람의 계획된 수는 총 약 1359명(또는 세 가지 부문 각각에 대해 약 453명)입니다.
연구는 캐나다 4곳(캘거리, 에드먼턴, 몬트리올, 밴쿠버), 인도네시아(반둥) 1곳, 베트남 1곳(호치민 시 1개 클리닉, 하노이 3개 클리닉) 등 6개 지역에서 진행된다.
결과:
주요 결과는 다음과 같습니다. 1) 치료 완료 및 2) 안전성(즉, 3-5등급 부작용).
이차 결과는 다음과 같습니다. 1) 안전성(즉, 등급 1-2 부작용) 및 2) 효능(즉, 무작위 배정 후 26개월 동안 활동성 결핵 비율). 결과 정의 방법에 대한 자세한 내용은 아래의 자세한 설명에서 제공됩니다.
연구 개요
상세 설명
연구 프로토콜에서 추출한 추가 정보는 다음과 같습니다.
연구 기간:
연구는 2019년 9월에 시작되었습니다. 등록은 모든 연구 사이트에서 시작되었으며 2022년 말까지 지속될 예정입니다. 각 사이트에서 연구는 해당 사이트에서 마지막 무작위 배정 후 26개월까지 지속됩니다.
연구 절차:
치료는 무작위화 시점에 제공되어야 합니다. 참가자는 치료 기간(즉, 2~4개월), 치료 종료 후 2년.
치료 중 후속 조치는 모든 팔의 참가자를 위한 3회의 클리닉 방문으로 구성됩니다. 방문할 때마다 알약 수를 세고 가능한 부작용을 모니터링합니다.
치료 후 후속 조치는 활동성 결핵의 증상을 확인하기 위해 2년 동안 3개월마다 참가자에게 전화로 연락하는 것으로 구성됩니다.
결과 정의:
주요 결과:
- 치료 완료(즉, 각 그룹에서 얼마나 많은 사람들이 치료를 완료했는지 비교). 치료 완료는 허용된 시간의 120% 동안 용량의 80% 이상을 복용하는 것으로 정의됩니다. 복용한 알약의 수는 참가자가 치료를 받는 동안 방문할 때마다 분배하고 가져온 알약을 세어 알 수 있습니다.
- 안전성: 연구 약물의 영구적인 중단을 초래하고 연구 치료제에 대해 눈가림된 독립적인 3인 심사 패널에 의해 연구 약물과 관련이 있거나 관련 가능성이 있는 것으로 간주되는 등급 3-5 이상 반응.
이차 결과:
- 안전성: 연구 약물의 영구적인 중단을 초래하고 동일한 독립적인 3인 심사 패널에 의해 연구 약물과 관련이 있거나 가능성이 있는 것으로 간주되는 등급 1-2 이상 반응.
- 효능: 무작위 배정 후 26개월 동안 활동성 결핵 비율 비교
통계 분석:
2개의 중재군을 기존의 군과 각각 비교하는 2개의 계획된 1차 분석이 있습니다. 1) 로지스틱 회귀를 사용하여 치료 완료의 우월성; 2) 안전성의 비열등성, 포아송 회귀를 사용하여 등급 3-5 이상 반응의 발생을 비교합니다. 신뢰 구간 접근법을 사용하고 4%의 마진을 사용하여 차이의 상한을 비교할 것입니다.
무작위화 후 일부 제외가 발생할 수 있다는 점을 감안할 때(예를 들어, 지표 사례에 대한 약물 민감도 검사(DST) 결과가 무작위화 시점에 제공되지 않았지만 나중에 리팜핀에 대한 내성을 보였다면, 그들의 접촉자는 연구에 적합하지 않을 것이며 이후에 제외됨) 분석을 치료하기 위한 수정된 의도가 이러한 유효한 무작위화 후 제외와 함께 사용됩니다. 2차 분석은 프로토콜에 따라 치료를 완료한 환자들 사이에서 수행됩니다.
기타 계획된 2차 분석은 다음과 같습니다. 1) 완료의 비열등성. 최대 허용 차이는 단측 유의 수준에서 5%입니다. 2) 등급 1-2 이상 반응의 비열등성(1차 분석을 위해 수행된 등급 3-5 이상 반응과 동일한 방식); 3) 무작위화 후 26개월 동안 추적 조사한 100인년당 활동성 결핵 발병률 비교. 모든 분석에는 가구별 클러스터링 조정이 포함됩니다. 층화 분석에서 결과는 LTBI 치료에 대한 적응증으로 표시됩니다. 분석에 의해 연구 센터 및 국가별로 계층화되는 민감도 분석이 수행됩니다.
중간 분석:
연구 요법 완료 및 등급 3-5 유해 사례에 대해 적어도 2회의 중간 분석이 있을 것이다. 첫 번째 분석은 처음 150명의 참가자가 치료를 완료한 후, 두 번째 분석은 450명의 참가자가 치료를 완료한 후 또는 고용량 팔에서 과도한 독성에 대한 우려가 있는 경우 더 일찍 수행됩니다. 데이터 및 안전성 모니터링 위원회(DSMB)는 계획된 두 가지 중간 분석뿐만 아니라 연구 요법과 관련될 수 있는 모든 예상치 못한 4등급 부작용 또는 사망을 검토할 책임이 있습니다. 공식적인 중지 규칙을 갖기보다는 등록 중지 결정은 수신된 안전성 보고서와 중간 분석 결과에 따라 DSMB가 내립니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ho Chi Minh City, 베트남
- Phoi Viet TB and Respiratory Diseases Clinic.
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Hà Nội, 베트남
- Hai Ba Trung District Health Center, No. 16B
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Hà Nội, 베트남
- Hanoi Lung Hospital
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Hà Nội, 베트남
- Nam Tu Liem District Health Center, No. 3
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Bandung, 인도네시아
- Universitas Padjadjaran, Klinik Penelitian Tuberculosis (TB research clinic)
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다
- Unviversity of Calgary
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Edmonton, Alberta, 캐나다, T6G 2C8
- The Governors of the University of Alberta
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다
- BCCDC TB clinic
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H4A 3J1
- MUHC
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 성인 및 체중 25kg 이상인 10세 이상의 어린이.
- 잠복성 결핵 감염의 증거: 양성 투베르쿨린 피부 검사(국가 지침에 따라 5mm 이상 또는 10mm 이상) 또는 양성 인터페론 감마 방출 분석.
- 캐나다 사이트의 캐나다 가이드라인 및 국제 사이트의 세계보건기구(WHO) 가이드라인에 따라 잠복성 결핵 치료를 받을 수 있습니다(여기에는 가족 접촉, 기타 접촉, HIV 감염, 기타 면역 억제 원인, 흉부 X선(CXR) 또는 기타 적응증).
제외 기준:
- 0-9세 아동 및 10세 이상 체중 25kg 미만 아동
- 임신
- 기준선 AST 또는 ALT가 정상 상한보다 3배 이상 높은 경우
- 혈액학적 검사(WBC, 혈소판 또는 헤모글로빈)의 기준선 등급 3-4 이상.
- 잠복성 또는 활동성 결핵에 대한 사전 치료.
- 리팜핀 금기 사항 - 의료 서비스 제공자가 너무 중요하거나 관리하기 어려운 것으로 간주되는 잠재적인 약물 상호 작용으로 인해; 또는 리팜핀, 리파부틴 또는 리파펜틴에 대한 알레르기/과민증의 병력으로 인해.
- 리팜핀 내성 결핵이 확인되었거나 의심되는 지표 결핵 환자의 가족 접촉자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 중재 팔 1
매일 20mg/kg(최대 1200mg/일)의 리팜핀 자가 투여 2개월.
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2개월 동안 리팜핀을 2회 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 중재 팔 2
매일 30mg/Kg(최대 1800mg/일)의 리팜핀 자가 투여 2개월.
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2개월 동안 리팜핀 3회 투여.
다른 이름들:
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활성 비교기: 컨트롤 암
매일 kg당 10mg(하루 최대 600mg)의 리팜핀을 4개월 동안 자가 투여합니다.
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4개월 동안 표준 용량의 리팜핀.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료완료(허용시간 120% 이내 80% 복용)
기간: 2개 중재군 참가자의 경우 무작위 배정 후 2개월, 대조군 참가자의 경우 4개월.
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완료는 허용된 시간의 120% 이내에 용량의 80%를 복용하는 것으로 정의됩니다(2개월 요법의 경우 72일 이내에 48회, 4개월 요법의 경우 144일 이내에 96회).
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2개 중재군 참가자의 경우 무작위 배정 후 2개월, 대조군 참가자의 경우 4개월.
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3등급에서 5등급 부작용으로 측정된 안전성
기간: 개입군에서 2개월 + 2주; 컨트롤 암에서 4개월 + 2주.
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연구 약물의 영구적인 중단을 초래하고 3명으로 구성된 독립적이고 맹검된 이상 반응 패널의 대다수에 의해 연구 약물과 관련이 있거나 가능성이 있는 것으로 간주되는 3~5등급 이상 반응(및 1~2등급 발진) .
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개입군에서 2개월 + 2주; 컨트롤 암에서 4개월 + 2주.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1등급에서 2등급 부작용으로 측정한 안전성
기간: 개입군에서 2개월 + 2주; 컨트롤 암에서 4개월 + 2주.
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연구 약물의 영구적인 중단을 초래하고 부작용 패널에 의해 연구 약물과 아마도 또는 아마도 관련이 있는 것으로 간주되는 등급 1 내지 2 부작용.
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개입군에서 2개월 + 2주; 컨트롤 암에서 4개월 + 2주.
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후속 방문 및 전화 통화 중에 측정된 효능
기간: 모든 군에서 무작위화로부터 26개월.
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활동성 결핵 - 증상은 치료 단계 후속 방문 중에 직접 질문하고 무작위 배정 후 최대 26개월까지 3개월마다 전화 통화를 통해 매월 확인됩니다.
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모든 군에서 무작위화로부터 26개월.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Dick Menzies, RI-MUHC
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, Apriani L, Achmad TH, van der Ven AJ, Borm G, Aarnoutse RE, van Crevel R. Intensified regimen containing rifampicin and moxifloxacin for tuberculous meningitis: an open-label, randomised controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 Jan;13(1):27-35. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70264-5. Epub 2012 Oct 25.
- Ruslami R, Nijland HM, Alisjahbana B, Parwati I, van Crevel R, Aarnoutse RE. Pharmacokinetics and tolerability of a higher rifampin dose versus the standard dose in pulmonary tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2546-51. doi: 10.1128/AAC.01550-06. Epub 2007 Apr 23.
- Dian S, Yunivita V, Ganiem AR, Pramaesya T, Chaidir L, Wahyudi K, Achmad TH, Colbers A, Te Brake L, van Crevel R, Ruslami R, Aarnoutse R. Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase II Dose-Finding Study To Evaluate High-Dose Rifampin for Tuberculous Meningitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01014-18. doi: 10.1128/AAC.01014-18. Print 2018 Dec.
- Boeree MJ, Heinrich N, Aarnoutse R, Diacon AH, Dawson R, Rehal S, Kibiki GS, Churchyard G, Sanne I, Ntinginya NE, Minja LT, Hunt RD, Charalambous S, Hanekom M, Semvua HH, Mpagama SG, Manyama C, Mtafya B, Reither K, Wallis RS, Venter A, Narunsky K, Mekota A, Henne S, Colbers A, van Balen GP, Gillespie SH, Phillips PPJ, Hoelscher M; PanACEA consortium. High-dose rifampicin, moxifloxacin, and SQ109 for treating tuberculosis: a multi-arm, multi-stage randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2017 Jan;17(1):39-49. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30274-2. Epub 2016 Oct 26.
- Swindells S, Ramchandani R, Gupta A, Benson CA, Leon-Cruz J, Mwelase N, Jean Juste MA, Lama JR, Valencia J, Omoz-Oarhe A, Supparatpinyo K, Masheto G, Mohapi L, da Silva Escada RO, Mawlana S, Banda P, Severe P, Hakim J, Kanyama C, Langat D, Moran L, Andersen J, Fletcher CV, Nuermberger E, Chaisson RE; BRIEF TB/A5279 Study Team. One Month of Rifapentine plus Isoniazid to Prevent HIV-Related Tuberculosis. N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1001-1011. doi: 10.1056/NEJMoa1806808.
- Aarnoutse RE, Kibiki GS, Reither K, Semvua HH, Haraka F, Mtabho CM, Mpagama SG, van den Boogaard J, Sumari-de Boer IM, Magis-Escurra C, Wattenberg M, Logger JGM, Te Brake LHM, Hoelscher M, Gillespie SH, Colbers A, Phillips PPJ, Plemper van Balen G, Boeree MJ; PanACEA Consortium. Pharmacokinetics, Tolerability, and Bacteriological Response of Rifampin Administered at 600, 900, and 1,200 Milligrams Daily in Patients with Pulmonary Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Oct 24;61(11):e01054-17. doi: 10.1128/AAC.01054-17. Print 2017 Nov.
- Jindani A, Borgulya G, de Patino IW, Gonzales T, de Fernandes RA, Shrestha B, Atwine D, Bonnet M, Burgos M, Dubash F, Patel N, Checkley AM, Harrison TS, Mitchison D; International Consortium for Trials of Chemotherapeutic Agents in Tuberculosis, St George's University of London. A randomised Phase II trial to evaluate the toxicity of high-dose rifampicin to treat pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Jun;20(6):832-8. doi: 10.5588/ijtld.15.0577.
- Velasquez GE, Brooks MB, Coit JM, Pertinez H, Vargas Vasquez D, Sanchez Garavito E, Calderon RI, Jimenez J, Tintaya K, Peloquin CA, Osso E, Tierney DB, Seung KJ, Lecca L, Davies GR, Mitnick CD. Efficacy and Safety of High-Dose Rifampin in Pulmonary Tuberculosis. A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):657-666. doi: 10.1164/rccm.201712-2524OC.
- Yunivita V, Dian S, Ganiem AR, Hayati E, Hanggono Achmad T, Purnama Dewi A, Teulen M, Meijerhof-Jager P, van Crevel R, Aarnoutse R, Ruslami R. Pharmacokinetics and safety/tolerability of higher oral and intravenous doses of rifampicin in adult tuberculous meningitis patients. Int J Antimicrob Agents. 2016 Oct;48(4):415-21. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.06.016. Epub 2016 Jul 26.
- Ruslami R, Fregonese F, Apriani L, Barss L, Bedingfield N, Chiang V, Cook VJ, Fisher D, Flores E, Fox GJ, Johnston J, Lim RK, Long R, Paulsen C, Nguyen TA, Nhung NV, Gibson D, Valiquette C, Benedetti A, Menzies D. High-dose, short-duration versus standard rifampicin for tuberculosis preventive treatment: a partially blinded, three-arm, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med. 2024 Jun;12(6):433-443. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00076-6. Epub 2024 Mar 26.
- Fregonese F, Apriani L, Barss L, Benedetti A, Cook V, Fisher D, Fox GJ, Johnston J, Long R, Nguyen TA, Nguyen VN, Ruslami R, Menzies D. High dose rifampin for 2 months vs standard dose rifampin for 4 months, to treat TB infection: Protocol of a 3-arm randomized trial (2R2). PLoS One. 2023 Feb 2;18(2):e0278087. doi: 10.1371/journal.pone.0278087. eCollection 2023.
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- FND-143350-1
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- 연구_프로토콜
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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