2R2: Wyższa dawka ryfampicyny przez 2 miesiące w porównaniu ze standardową dawką ryfampicyny w leczeniu utajonej gruźlicy. (2R2)

Dodatkowe informacje pochodzące z protokołu badania przedstawiono poniżej:

Czas trwania studiów:

Badanie rozpoczęło się we wrześniu 2019 roku. Rekrutacja rozpoczęła się we wszystkich ośrodkach badawczych i ma potrwać do końca 2022 roku. W każdym ośrodku badanie będzie trwało do 26 miesięcy od ostatniej randomizacji w tym ośrodku.

Procedury badania:

Leczenie należy rozpocząć w momencie randomizacji; uczestnicy będą obserwowani przez cały czas trwania leczenia (tj. 2-4 miesięcy) i przez 2 lata po zakończeniu kuracji.

Obserwacja podczas leczenia składa się z 3 wizyt w klinice dla uczestników we wszystkich ramionach. Podczas każdej wizyty przeprowadzane będzie liczenie tabletek i monitorowanie ewentualnych skutków ubocznych.

Obserwacja po leczeniu polegać będzie na telefonicznym kontaktowaniu się z uczestnikami co 3 miesiące przez 2 lata w celu sprawdzenia objawów aktywnej gruźlicy.

Definicje wyników:

Główne wyniki:

1. Zakończenie leczenia (tj. porównując, ile osób w każdej grupie ukończyło leczenie). Za ukończenie leczenia uważa się przyjęcie co najmniej 80% dawek w 120% dozwolonego czasu. Liczba wziętych tabletek będzie znana z liczenia tabletek wydanych i przyniesionych przez uczestników podczas każdej wizyty w trakcie leczenia.
2. Bezpieczeństwo: zdarzenia niepożądane stopnia 3-5, które skutkują trwałym odstawieniem badanego leku i są uważane za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z badanym lekiem przez niezależny 3-osobowy panel orzekający, który nie znał badanego leku.

Wyniki drugorzędne:

1. Bezpieczeństwo: zdarzenia niepożądane stopnia 1-2, które skutkują trwałym odstawieniem badanego leku i są uważane za prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z badanym lekiem przez ten sam niezależny 3-osobowy panel orzekający.
2. Skuteczność: porównanie wskaźników aktywnej gruźlicy w ciągu 26 miesięcy po randomizacji

Analizy statystyczne:

Planowane są dwie podstawowe analizy, porównujące każdą z dwóch grup interwencji z grupą konwencjonalną: 1) Wyższość ukończenia leczenia przy użyciu regresji logistycznej; 2) Równoważność bezpieczeństwa, przy użyciu regresji Poissona do porównania występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. Zastosujemy metodę przedziału ufności i porównamy górną granicę różnicy z marginesem 4%.

Biorąc pod uwagę, że po randomizacji mogło wystąpić pewne wykluczenie (na przykład, jeśli wyniki testu wrażliwości na lek (DST) dla przypadku indeksu nie były dostępne w czasie randomizacji, ale później wykazywały oporność na ryfampinę – ich kontakty nie kwalifikowałyby się do badania i byłyby zostaną następnie wykluczeni), zostanie zastosowana zmodyfikowana analiza zamiaru leczenia – z tymi ważnymi wyłączeniami po randomizacji. Wtórna analiza zostanie przeprowadzona wśród pacjentów, którzy ukończyli terapię zgodnie z protokołem.

Inne planowane analizy wtórne to: 1) Non-inferiority ukończenia. Maksymalna dopuszczalna różnica wyniesie 5%, przy jednostronnym poziomie istotności; 2) równoważność zdarzeń niepożądanych stopnia 1-2 (w taki sam sposób jak zdarzenia niepożądane stopnia 3-5 wykonane dla analizy pierwotnej); 3) Porównanie częstości występowania czynnej gruźlicy na 100 osobolat obserwacji w okresie 26 miesięcy po randomizacji. Wszystkie analizy będą uwzględniały dostosowanie do grupowania według gospodarstw domowych. W analizie warstwowej wyniki zostaną przedstawione według wskazań do leczenia LTBI. Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone w przypadku, gdy analizy zostaną podzielone na warstwy według ośrodka badawczego i kraju.

Analizy okresowe:

Przeprowadzone zostaną co najmniej dwie analizy pośrednie dotyczące zakończenia schematu badania i zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. Pierwsza analiza zostanie przeprowadzona po zakończeniu terapii przez pierwszych 150 uczestników, druga po zakończeniu terapii przez 450 uczestników lub wcześniej, jeśli istnieją obawy dotyczące nadmiernej toksyczności w którejkolwiek grupie otrzymującej duże dawki. Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB) będzie odpowiedzialna za przegląd dwóch planowanych analiz pośrednich, a także za wszelkie nieoczekiwane zdarzenia niepożądane 4. stopnia lub zgony, które mogą być związane ze schematami badań. Zamiast formalnej zasady zatrzymania, decyzja o zaprzestaniu rejestracji byłaby podejmowana przez DSMB na podstawie otrzymanych raportów dotyczących bezpieczeństwa i wyników analiz pośrednich.