2R2: Højere dosis Rifampin i 2 måneder vs standarddosis Rifampin til latent TB. (2R2)

Yderligere oplysninger udtrukket fra undersøgelsesprotokol er angivet nedenfor:

Studievarighed:

Undersøgelsen startede i september 2019. Tilmeldingen er startet på alle studiesteder og er planlagt til at vare indtil udgangen af ​​2022. På hvert sted vil undersøgelsen vare indtil 26 måneder efter den sidste randomisering på det pågældende sted.

Studieprocedurer:

Behandlingen bør gives på tidspunktet for randomisering; deltagere vil blive fulgt under behandlingens varighed (dvs. 2-4 måneder), og i 2 år efter endt behandling.

Opfølgning under behandlingen består af 3 klinikbesøg for deltagere i alle arme. Ved hvert besøg vil der blive foretaget en pilletælling og monitorering af mulige bivirkninger.

Opfølgning efter behandling vil bestå i at kontakte deltagerne telefonisk hver 3. måned i 2 år, for at tjekke for symptomer på aktiv TB.

Definitioner af resultater:

Primære resultater:

1. Behandlingsafslutning (dvs. sammenligne hvor mange personer i hver gruppe, der fuldførte behandlingen). Behandlingsafslutning defineres som at tage mindst 80 % af doserne på 120 % af den tilladte tid. Antallet af piller, der tages, vil blive kendt ved at tælle de udleverede piller og bringes tilbage af deltagerne ved hvert besøg, mens de er i behandling.
2. Sikkerhed: Grad 3-5 uønskede hændelser, der resulterer i permanent seponering af undersøgelseslægemidlet og anses for sandsynligt eller muligvis relateret til undersøgelseslægemidlet af et uafhængigt 3-medlems bedømmelsespanel, der er blindet for undersøgelsesbehandling.

Sekundære resultater:

1. Sikkerhed: uønskede hændelser af grad 1-2, der resulterer i permanent seponering af undersøgelseslægemidlet og anses for sandsynligvis eller muligvis relateret til undersøgelseslægemidlet af det samme uafhængige bedømmelsespanel på 3 medlemmer.
2. Effektivitet: sammenligning af antallet af aktiv TB i de 26 måneder efter randomisering

Statistiske analyser:

Der er to planlagte primære analyser, der sammenligner hver af de to interventionsarme med den konventionelle arm: 1) Overlegenhed af behandlingsafslutning ved brug af en logistisk regression; 2) Non-inferiority of safety ved at bruge en Poisson-regression til at sammenligne forekomsten af ​​grad 3-5 bivirkninger. Vi vil bruge konfidensintervaltilgangen og sammenligne den øvre grænse for forskellen med en margin på 4 %.

I betragtning af, at en vis udelukkelse efter randomisering kunne forekomme (f.eks. hvis resultaterne af lægemiddelfølsomhedstest (DST) for indekstilfældet ikke var tilgængelige på randomiseringstidspunktet, men senere viste resistens over for rifampin, ville deres kontakter ikke være kvalificerede til undersøgelsen og ville være efterfølgende udelukkes), vil en modificeret intention to treat-analyse blive brugt - med disse gyldige post-randomiseringsekskluderinger. En sekundær analyse vil blive udført blandt patienter, der fuldførte behandling i henhold til protokol.

Andre planlagte sekundære analyser er: 1) Non-inferiority of completion. Den maksimalt tilladte forskel vil være 5 %, med ensidigt signifikansniveau; 2) Non-inferioritet af grad 1-2 bivirkninger (på samme måde som grad 3-5 bivirkninger udført til primær analyse); 3) Sammenligning af forekomst af aktiv TB pr. 100 personårs opfølgning i de 26 måneder efter randomisering. Alle analyser vil inkludere justering for klyngedannelse efter husstand. I stratificeret analyse vil resultater blive præsenteret efter indikation for LTBI-behandling. Der vil blive gennemført følsomhedsanalyser, hvor analyse er stratificeret efter studiecenter og land.

Midlertidige analyser:

Der vil være mindst to foreløbige analyser af færdiggørelse af undersøgelsesregimen og af grad 3-5 bivirkninger. Den første analyse vil blive udført, efter at de første 150 deltagere har afsluttet behandlingen, den anden efter 450 deltagere har afsluttet behandlingen eller tidligere, hvis der er bekymringer om overskydende toksicitet med en af ​​højdosisarme. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vil være ansvarlig for at gennemgå de to planlagte interimsanalyser, såvel som eventuelle uventede grad 4 bivirkninger eller dødsfald, der kan være relateret til undersøgelsesregimer. I stedet for at have en formel stopregel, ville beslutningen om at stoppe tilmeldingen blive truffet af DSMB, baseret på de modtagne sikkerhedsrapporter og resultaterne af foreløbige analyser.