2R2: Høyere dose Rifampin i 2 måneder vs standarddose Rifampin for latent TB. (2R2)

Ytterligere informasjon hentet fra studieprotokollen er gitt nedenfor:

Studievarighet:

Studien startet i september 2019. Påmeldingen har startet på alle studiesteder og er planlagt å vare til slutten av 2022. På hvert sted vil studien vare inntil 26 måneder etter siste randomisering på det stedet.

Studieprosedyrer:

Behandlingen bør gis på randomiseringstidspunktet; deltakerne vil bli fulgt under behandlingens varighet (dvs. 2-4 måneder), og i 2 år etter avsluttet behandling.

Oppfølging under behandling består av 3 klinikkbesøk for deltakere i alle armer. Ved hvert besøk vil det bli utført en pilletelling og overvåking av mulige bivirkninger.

Oppfølging etter behandling vil bestå i å kontakte deltakere på telefon hver 3. måned i 2 år, for å sjekke symptomer på aktiv TB.

Resultatdefinisjoner:

Primære resultater:

1. Fullføring av behandling (dvs. sammenligne hvor mange personer i hver gruppe som fullførte behandlingen). Fullført behandling er definert som å ta minst 80 % av dosene i løpet av 120 % av tillatt tid. Antall piller som tas vil bli kjent ved å telle pillene som er utlevert og tatt med tilbake av deltakerne ved hvert besøk mens de er på behandling.
2. Sikkerhet: Grad 3-5 uønskede hendelser som resulterer i permanent seponering av studiemedikamentet og anses som trolig eller mulig relatert til studiemedikamentet av et uavhengig 3-medlemmers bedømmelsespanel blindet for studiebehandling.

Sekundære utfall:

1. Sikkerhet: uønskede hendelser av grad 1-2 som resulterer i permanent seponering av studiemedikamentet og anses som trolig eller mulig relatert til studiemedikamentet av det samme uavhengige 3-medlemmers bedømmelsespanel.
2. Effektivitet: sammenligne rater av aktiv TB i de 26 månedene etter randomisering

Statistiske analyser:

Det er to planlagte primæranalyser, som sammenligner hver av de to intervensjonsarmene med den konvensjonelle armen: 1) Overlegenhet av behandlingsfullføring, ved bruk av en logistisk regresjon; 2) Non-inferiority of safety, ved å bruke en Poisson-regresjon for å sammenligne forekomsten av grad 3-5 uønskede hendelser. Vi vil bruke konfidensintervalltilnærmingen, og sammenligne den øvre grensen for forskjellen med en margin på 4 %.

Gitt at en viss eksklusjon etter randomisering kan oppstå (for eksempel hvis resultater for narkotikasensitivitetstest (DST) for indekstilfellet ikke var tilgjengelige på randomiseringstidspunktet, men senere viste resistens mot rifampin, ville kontaktene deres ikke være kvalifisert for studien og ville være senere ekskluderes), vil en modifisert intensjonsanalyse bli brukt - med disse gyldige eksklusjonene etter randomisering. En sekundær analyse vil bli gjort blant pasienter som fullførte behandling i henhold til protokoll.

Andre planlagte sekundæranalyser er: 1) Non-inferiority of completion. Maksimal tillatt forskjell vil være 5 %, med ensidig signifikansnivå; 2) Non-inferioritet av uønskede hendelser av grad 1-2 (på samme måte som uønskede hendelser av grad 3-5 gjort for primæranalyse); 3) Sammenligning av forekomst av aktiv TB per 100 personår med oppfølging, i 26 måneder etter randomisering. Alle analyser vil inkludere justering for gruppering etter husholdning. I stratifisert analyse vil resultater presenteres etter indikasjon for LTBI-behandling. Det vil bli gjennomført sensitivitetsanalyser hvor analyse er stratifisert etter studiesenter og land.

Midlertidige analyser:

Det vil være minst to midlertidige analyser av fullføring av studieregimet og av uønskede hendelser av grad 3-5. Den første analysen vil bli utført etter at de første 150 deltakerne har fullført terapien, den andre etter at 450 deltakere har fullført terapien eller tidligere hvis det er bekymringer om overdreven toksisitet med en av høydosearmene. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) vil være ansvarlig for å gjennomgå de to planlagte interimsanalysene, samt eventuelle uventede grad 4 uønskede hendelser eller dødsfall som kan være relatert til studieregimer. I stedet for å ha en formell stoppregel, vil beslutningen om å stoppe registreringen bli tatt av DSMB, basert på sikkerhetsrapportene som er mottatt og resultatene av midlertidige analyser.