2R2: Högre dos Rifampin i 2 månader jämfört med standarddos Rifampin för latent TB. (2R2)

Ytterligare information extraherad från studieprotokollet tillhandahålls nedan:

Studietid:

Studien startade i september 2019. Inskrivningen har börjat på alla studieplatser och är planerad att pågå till slutet av 2022. På varje plats kommer studien att pågå till 26 månader efter den senaste randomiseringen på den platsen.

Studieprocedurer:

Behandlingen ska ges vid randomiseringstillfället; deltagare kommer att följas under behandlingens varaktighet (dvs. 2-4 månader), och i 2 år efter avslutad behandling.

Uppföljning under behandlingen består av 3 klinikbesök för deltagare i alla armar. Vid varje besök kommer en pillerräkning och övervakning av eventuella biverkningar att utföras.

Uppföljning efter behandling kommer att bestå av att deltagarna kontaktas per telefon var 3:e månad i 2 år, för att kontrollera symtom på aktiv TB.

Resultatdefinitioner:

Primära resultat:

1. avslutad behandling (dvs. jämföra hur många personer i varje grupp som avslutade behandlingen). Behandlingsavslutning definieras som att man tar minst 80 % av doserna under 120 % av den tillåtna tiden. Antalet piller som tas kommer att bli känt genom att räkna de piller som delas ut och tas tillbaka av deltagarna vid varje besök medan de är på behandling.
2. Säkerhet: Biverkningar av grad 3-5 som resulterar i permanent avbrytande av studieläkemedlet och anses troligtvis eller möjligen relaterade till studieläkemedlet av en oberoende 3-ledamot bedömningspanel som är blind för studiebehandling.

Sekundära resultat:

1. Säkerhet: biverkningar av grad 1-2 som resulterar i permanent avbrytande av studieläkemedlet och anses troligt eller möjligen vara relaterade till studieläkemedlet av samma oberoende 3-ledamot bedömande panel.
2. Effekt: att jämföra andelen aktiv TB under de 26 månaderna efter randomisering

Statistiska analyser:

Det finns två planerade primära analyser, som jämför var och en av de två interventionsarmarna med den konventionella armen: 1) Överlägsen behandlingsavslutning, med hjälp av en logistisk regression; 2) Non-inferiority of safety, genom att använda en Poisson-regression för att jämföra förekomsten av grad 3-5 biverkningar. Vi kommer att använda konfidensintervallsmetoden och jämföra den övre gränsen för skillnaden med en marginal på 4 %.

Med tanke på att en viss uteslutning efter randomisering kan inträffa (till exempel om resultat av drogkänslighetstest (DST) för indexfallet inte var tillgängliga vid tidpunkten för randomiseringen men senare visade resistens mot rifampin, skulle deras kontakter inte vara kvalificerade för studien och skulle vara senare utesluts), kommer en modifierad intention to treat-analys att användas - med dessa giltiga uteslutningar efter randomisering. En sekundär analys kommer att göras bland patienter som fullföljt behandlingen enligt protokoll.

Andra planerade sekundära analyser är: 1) Non-inferiority of completion. Den högsta tillåtna skillnaden kommer att vara 5 %, med ensidig signifikansnivå; 2) Non-inferiority av grad 1-2 biverkningar (på samma sätt som grad 3-5 biverkningar gjorda för primär analys); 3) Jämförelse av incidensen av aktiv TB per 100 personår av uppföljning, under de 26 månaderna efter randomisering. Alla analyser kommer att inkludera justering för klustring per hushåll. I stratifierad analys kommer resultaten att presenteras per indikation för LTBI-behandling. Känslighetsanalyser kommer att genomföras där analysen stratifieras efter studiecentrum och land.

Interimsanalyser:

Det kommer att göras minst två interimsanalyser av avslutad studieregim och av biverkningar av grad 3-5. Den första analysen kommer att utföras efter att de första 150 deltagarna har avslutat behandlingen, den andra efter att 450 deltagare har avslutat behandlingen eller tidigare om det finns oro för överdriven toxicitet med någon av högdosarmarna. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att ansvara för att granska de två planerade interimsanalyserna, såväl som eventuella oväntade grad 4 biverkningar eller dödsfall som kan vara relaterade till studieregimer. Istället för att ha en formell stoppregel skulle beslutet att stoppa inskrivningen fattas av DSMB, baserat på de säkerhetsrapporter som mottagits och resultaten av interimsanalyser.