2R2: hogere dosis rifampicine gedurende 2 maanden versus standaarddosis rifampicine voor latente tbc. (2R2)

Hieronder vindt u aanvullende informatie uit het onderzoeksprotocol:

Studieduur:

Het onderzoek is gestart in september 2019. Inschrijving is begonnen op alle studielocaties en zal naar verwachting duren tot eind 2022. Op elke locatie duurt de studie tot 26 maanden na de laatste randomisatie op die locatie.

Studieprocedures:

De behandeling moet worden gegeven op het moment van randomisatie; deelnemers zullen worden gevolgd voor de duur van de behandeling (d.w.z. 2-4 maanden), en gedurende 2 jaar nadat de behandeling is voltooid.

Follow-up tijdens de behandeling bestaat uit 3 kliniekbezoeken voor deelnemers in alle armen. Bij elk bezoek wordt het aantal pillen en monitoring van mogelijke bijwerkingen uitgevoerd.

De follow-up na de behandeling bestaat uit het gedurende 2 jaar elke 3 maanden telefonisch contact opnemen met de deelnemers om te controleren op symptomen van actieve tbc.

Resultaten definities:

Primaire resultaten:

1. Voltooiing van de behandeling (d.w.z. vergelijken hoeveel mensen in elke groep de behandeling voltooiden). Voltooiing van de behandeling wordt gedefinieerd als het innemen van ten minste 80% van de doses in 120% van de toegestane tijd. Het aantal ingenomen pillen zal bekend zijn door het aantal pillen te tellen dat de deelnemers bij elk bezoek tijdens hun behandeling hebben afgegeven en teruggebracht.
2. Veiligheid: Graad 3-5 bijwerkingen die resulteren in permanente stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en die waarschijnlijk of mogelijk verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel door een onafhankelijk 3-koppig beoordelingspanel dat blind is voor de onderzoeksbehandeling.

Secundaire uitkomsten:

1. Veiligheid: bijwerkingen van graad 1-2 die resulteren in het permanent stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel en die door hetzelfde onafhankelijke 3-koppige jurypanel als waarschijnlijk of mogelijk gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel worden beschouwd.
2. Werkzaamheid: vergelijken van percentages actieve tuberculose in de 26 maanden na randomisatie

Statistische analyse:

Er zijn twee geplande primaire analyses, waarbij elk van de twee interventiearmen wordt vergeleken met de conventionele arm: 1) Superioriteit van voltooiing van de behandeling, met behulp van een logistische regressie; 2) Non-inferioriteit van veiligheid, gebruikmakend van een Poisson-regressie om het optreden van bijwerkingen van graad 3-5 te vergelijken. We gebruiken de betrouwbaarheidsintervalbenadering en vergelijken de bovengrens van het verschil met een marge van 4%.

Gezien het feit dat enige uitsluiting na randomisatie zou kunnen optreden (bijvoorbeeld als de resultaten van de drugsgevoeligheidstest (DST) voor het indexgeval niet beschikbaar waren op het moment van randomisatie maar later resistentie tegen rifampicine vertoonden), zouden hun contacten niet in aanmerking komen voor het onderzoek en zouden vervolgens worden uitgesloten), wordt een gewijzigde intention-to-treat-analyse gebruikt - met deze geldige post-randomisatie-uitsluitingen. Een secundaire analyse zal worden uitgevoerd onder patiënten die de therapie volgens protocol hebben voltooid.

Andere geplande secundaire analyses zijn: 1) Non-inferioriteit van voltooiing. Het maximaal toegestane verschil is 5%, met een eenzijdig significantieniveau; 2) Non-inferioriteit van graad 1-2 bijwerkingen (op dezelfde manier als graad 3-5 bijwerkingen gedaan voor primaire analyse); 3) Vergelijking van de incidentie van actieve tuberculose per 100 persoonsjaren follow-up, in de 26 maanden na randomisatie. In alle analyses wordt gecorrigeerd voor clustering per huishouden. Bij gestratificeerde analyse worden de resultaten gepresenteerd per indicatie voor LTBI-behandeling. Er zullen sensitiviteitsanalyses worden uitgevoerd waarbij de analyses zijn gestratificeerd per studiecentrum en per land.

Tussentijdse analyses:

Er zullen ten minste twee tussentijdse analyses zijn van voltooiing van het studieregime en van Graad 3-5 bijwerkingen. De eerste analyse zal worden uitgevoerd nadat de eerste 150 deelnemers de therapie hebben voltooid, de tweede nadat 450 deelnemers de therapie hebben voltooid of eerder als er bezorgdheid bestaat over overmatige toxiciteit bij een van de hooggedoseerde armen. De Data and Safety Monitoring Board (DSMB) zal verantwoordelijk zijn voor het beoordelen van de twee geplande tussentijdse analyses, evenals eventuele onverwachte bijwerkingen van graad 4 of sterfgevallen die verband kunnen houden met de onderzoeksregimes. In plaats van een formele stopregel te hebben, zou de beslissing om de inschrijving te stoppen worden genomen door de DSMB, op basis van de ontvangen veiligheidsrapporten en de resultaten van tussentijdse analyses.