多発性硬化症におけるシナプトパシーの潜在的なバイオマーカーとしての miR-142-3p
多発性硬化症におけるシナプトパチーの潜在的なバイオマーカーとしてのmiR-142-3pの臨床的関連性
炎症性シナプトパシーは、多発性硬化症 (MS) およびそのマウスモデルにおける顕著な病原性メカニズムであり、長期にわたる過度のシナプス興奮によって興奮毒性損傷を引き起こす可能性があり、その結果、運動障害および認知障害につながることで疾患の進行を促進します。 シナプス障害は疾患経過の初期に発生し、可逆的である可能性があるため、MS の魅力的な治療標的となります。
MS シナプトパシーの信頼できるバイオマーカーはまだありませんが、最近の研究では、miR-142-3p が可能な候補として強調されています。 実際、miR-142-3p は、グルタミン酸恒常性に関与する重要なグリア輸送体である GLAST/EAAT1 をダウンレギュレートすることにより、IL-1β 依存性シナプトパシーを促進することが記載されています。 さらに、mir-142-3p は推定上の負の MS 予後因子であり、現在の MS 疾患修飾療法の標的であることが示唆されています。
この研究の仮説は、miR-142-3p が、MS の経過を予測するための興奮毒性シナプス障害の優れたバイオマーカーであり、おそらく、薬理学的戦略と治療的経頭蓋磁気刺激などの非薬理学的介入の両方を含む、個人レベルでの治療効果を予測することです ( TMS) MS の痙性を改善します。 この目的のために、MS シナプトパシーにおける miR-142-3p の役割、MS 療法で現在使用されている疾患修飾治療の有効性に対するその潜在的な影響、および miR-142-3p の遺伝的変異体 (SNP) の影響と、治療用TMSへの応答性に関するGLAST/EAAT1コード遺伝子は、この研究でさらに調査されます。 miR-142-3p をシナプトパチーの潜在的なバイオマーカーとして検証することにより、MS の予後と個別化治療の改善が期待されます。
IRCCS INM-Neuromed の神経学ユニットで、神経学的評価、従来の脳 MRI スキャン、診断および臨床上の理由で CSF および採血を受ける予定の MS 患者がこの研究に登録されます。 下肢痙縮とともに、神経生理学的、生化学的および遺伝的パラメーターが評価されます。 臨床的疑いのために採血および/または腰椎穿刺を受ける被験者は、後で確認されず、対照群として採用されます。
下肢の痙性を示す MS 患者のサブグループは、2 週間の反復 TMS 刺激プロトコル (iTBS) に含まれ、この非薬理学的治療に対する患者の反応性と、miR-142-3p および GLAST/ EAAT1 コード遺伝子。
調査の概要
詳細な説明
過去 10 年間で、シナプトパシーとして総称される構造的および機能的なシナプスの変化は、多発性硬化症 (MS) およびそのマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) における神経変性損傷に寄与する決定的な病理学的プロセスとして浮上しています。 ニューロンの喪失とは異なり、シナプスの変化と喪失は可逆的であるため、早期発見により早期の臨床介入が可能になり、治療結果が改善される可能性がありますが、信頼できるバイオマーカーはまだ利用できません.
脳脊髄液 (CSF) を循環するマイクロ Rna (miR) は、MS シナプトパシーによる疾患進行の可能性のある高感度バイオマーカーとして優れた候補です。 それらは、体液中に安定して存在し、多くの生理学的および病理学的プロセス、特に中枢神経系において重要な役割を持つ、遺伝子発現の新しいクラスのモジュレーターです。 したがって、グリア グルタミン酸アスパラギン酸トランスポーター/興奮性アミノ酸トランスポーター 1 (GLAST/EAAT1 ）タンパク質。 さらに、miR-142-3p レベルは、再発寛解型 MS (RRMS) 患者の EAE 脳と CSF の両方で増加し、疾患の進行と相関しています。 予備データは、miR-142-3p が MS のさまざまな薬理学的治療の直接の標的であることも明らかにしていますが、MS 痙性を改善するための治療的経頭蓋磁気刺激 (TMS) としての非薬理学的治療の作用はまだ不明です。
これらの考察に基づいて、miR-142-3p が MS シナプトパシーによる疾患の進行 (AIM1) および疾患修飾治療の有効性のバイオマーカーであるかどうかを評価するために、約 6 年間の前向きおよび後ろ向きのコホート研究が行われます ( DMTs) は、現在 MS 療法 (AIM2a) で使用されています。 さらに、MS シナプトパシー (AIM2b) に関連する miR-142-3p および GLAST/EAAT1 遺伝子のコーディングおよび/または調節領域における一塩基多型 (SNP) を特定するために、末梢血からの遺伝子スクリーニングが実施されます。 最後に、特定されたSNP（AIM2c）に関連する治療に対する患者の反応性を評価するために、下肢痙縮を伴うスクリーニングされたMS患者のサブグループ（介入サブスタディ）で反復TMS刺激プロトコル（iTBS）が実行されます。
MS 疾患の不均一性と複雑さを考慮すると、多変数アプローチにより、シナプトパシー (AIM1) の影響を受ける MS コースへの miR-142-3p の寄与を分析することができます。
まず、MS CSF の miR-142-3p レベル (募集日、T0) は、次のような疾患の進行に関連する可能性のある他の変数と相関します。
- 臨床的（発症から障害の最新の評価までの年数として推定される疾患期間; EDSSを使用して評価された障害=拡張障害ステータススケール; 進行指数、PI = EDSS /疾患期間; ARRの変化=年間再発率）および神経放射線学的パラメーター (デュアルエコー陽子密度; FLAIR = 液体減衰反転回復; T2-WI = T2 強調スピンエコー画像および T1-WI = 静脈内投与後の造影前および造影後の T1 強調スピンエコー画像ガドリニウム (Gd) 注入) T0 で、および再発が発生しない場合 (T12、T24、T36、T48、T60、T72)、6 年間のフォローアップ中に年 1 回。
- CSF中の炎症性および潜在的な興奮毒性タンパク質因子（IL-1β、TNFおよびRANTES-CCL5など）のレベル（T0）;
- CSF中のニューロフィラメント、ベータアミロイド、タウタンパク質、および成長因子（NGF、PDGF、BDNFなど）のレベルは、CSF回収時に発生する神経変性および再生プロセスの可能な指標として（T0）.
変数の次元を減らすために、CSF 内を循環する分子の複雑なネットワークの一部として病気の進行に対する miR-142-3p の寄与を考慮して、主成分分析 (PCA) が適用され、単変量および多変量の相関が繰り返されます。 .
多変量解析 (多変量一般化線形モデル、GLM に基づく) では、CSF 内の miR-142-3p レベル (またはコンポーネントの一部として miR-142-3p を含む PCA コンポーネント) は、人口統計学的に調整する独立変数と見なされます。臨床的および神経放射線学的値、およびさまざまなDMT治療。 患者の治療層別化に基づくさらなる分析が試みられる（AIM2a）。
最後に、疾患進行変数に関連することが特定された miR-142-3p (または miR-142-3p を含む PCA コンポーネント) の CSF レベルは、神経生理学的パラメーターと相関し、TMS によって記録され、皮質の興奮性と可塑性を評価します (SICI = T0 の MS 患者における短期皮質内抑制、ICF = 皮質内促進、LICI = 長期皮質内抑制、PAS = Paired Associative Stimulation）。したがって、CSF を循環する miR-142-3p は、シナプトパシーによる疾患進行の可能なバイオマーカーとして検証されます (単一分子として、または PCA コンポーネントの一部として)。
MS シナプトパシー (AIM2b) に関連する miR-142-3p および GLAST/EAAT1 コード遺伝子の遺伝的バリアントを特定するために、SNP を T0 で分析し、CSF 中の miR-142-3p レベルおよび関連する他の可能な変数と相関させます。 AIM1のように疾患の進行。 PCA および GLM モデルは、AIM1 と同様に適用されます。
下肢痙性を軽減するためのiTBSの2週間のプロトコルに基づく介入サブスタディに含まれるスクリーニングされたMS患者のサブグループにおける治療反応性を評価するために、ヒラメH反射のH / M振幅比および修正アッシュワーススケール（MAS）刺激プロトコルの前 (W0) と後 (W2) と見なされます。 iTBS 刺激プロトコルに対する患者の反応性と特定の SNP との間の関連性の可能性が評価されます (AIM2c)。
統計分析は、Prism GraphPad 6.0、IBM SPSS Statistics 15.0、R ソフトウェア、および T-MEV 4.4.1 を使用して実行されます。 Kolmogorov-Smirnov および Shapiro-Wilk 検定により、データの正規分布が検定されます。 k平均法は、CSF中のmiR-142-3pレベルおよびその他の関連パラメーターに基づいて、MS患者を均一なクラスターに分割するために使用されます。 2 つのグループ間の違いは、必要に応じて、スチューデントの t 検定、マンホイットニー検定、フィッシャーの正確検定、またはログランク検定を使用して分析されます。多重比較は、ANOVA に続いて Tukey HSD または Kruskal-Wallis によって実行されます。 Pearson またはノンパラメトリック Spearman 相関係数を実行して、CSF または MIR142 および SLC1A3 の特定の遺伝子バリアント (または対応する PCA コンポーネント、次を参照) における miR-142-3p レベルと、連続的な人口統計学的、臨床的および神経放射線学的パラメーター (例：年齢、EDSS の変化、T2 病変の数など）。 多重比較では、Benjamini と Hochberg によって提案された方法を適用して False Discovery Rate (FDR) を制御します。
PCA は、潜在的に相関する変数のセット (miR-142-3p または MIR142 および SLC1A3 の特定の遺伝子変異体の CSF レベル、炎症性および潜在的な興奮毒性タンパク質因子、神経フィラメント、β アミロイド、タウタンパク質および成長因子のレベル) を表すために適用されます。直交変換を使用して得られた線形無相関の主成分 (PC)。 PC は、最初の PC の分散が最大になるように並べ替えられ、相関変数を表すために一部のコンポーネントのみが選択されます。 その結果、変数の次元が削減されます。
miR-142-3p をシナプトパシーによる疾患の進行のバイオマーカー (臨床的または放射線学的変化および TMS 変数に関して測定) または MS シナプトパシーに関連する MIR142 および SLC1A3 の特定の SNP として検証するために、GLM モデルは、それぞれを考慮して適用されます。人口統計学的、臨床的、神経放射線学的、神経生理学的、生化学的要因および治療を調整する独立変数としてのCSF（またはmiRを含む特定されたPCAコンポーネント）または遺伝的変異体のmiR-142-3pレベル。
データは、平均 (標準偏差、sd) または中央値 (25 ～ 75 パーセンタイル) として表示されます。 有意水準は p < 0.05 で確立されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Mario Stampanoni Bassi, MD
- 電話番号：+39 2460181370
- メール：mario_sb@hotmail.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Diego Centonze, MD
- 電話番号：+39 3934444159
- メール：centonze@uniroma2.it
研究場所
-
-
Isernia
-
Pozzilli、Isernia、イタリア、86077
- 募集
- IRCCS Neuromed
-
コンタクト：
- Stefania Passarelli
- 電話番号：+39 0865.915217
- メール：direzionescientifica@neuromed.it
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 研究に書面によるインフォームドコンセントを提供する能力;
- 2010 年に改訂されたマクドナルドの基準による MS の確定診断 (Polman et al., 2011)。
- 18 歳から 65 歳までの年齢層 (含まれる);
- 0 ～ 6 の EDSS 範囲 (含まれる)。
- -研究プロトコルに参加する能力。
除外基準:
- 研究に書面によるインフォームドコンセントを提供できない;
- 血球数の変化;
- -ベースラインで妊娠検査が陽性であるか、プロトコルの開始後数か月以内に積極的な妊娠計画がある女性;
- ガドリニウム（MRI）の禁忌;
- TMSの禁忌;
- MS 以外の神経疾患の合併症を有する患者には、他の神経変性慢性疾患または慢性感染症 (結核、感染性肝炎、HIV/AIDS) が含まれます。
- 不安定な病状または感染;
- 発作のリスクが高い薬の使用（つまり、 ファンプリジン、4-アミノピリジン);
- シナプス伝達と可塑性を変化させる可能性のある薬物の併用 (カンナビノイド、L-ドーパ、抗てんかん薬、ニコチン、バクロフェン、SSRI、ボツリヌス毒素)。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：多発性硬化症患者
腰椎穿刺、CSFサンプル中のマイクロRNA定量化、血液サンプル中のSNP解析
|
診断目的で OCB を検出するために腰椎穿刺を実施し、SNP スクリーニングのために採血を行った
|
|
実験的：対照群
腰椎穿刺、CSFサンプル中のマイクロRNA定量化、血液サンプル中のSNP分析
|
診断目的で OCB を検出するために腰椎穿刺を実施し、SNP スクリーニングのために採血を行った
|
|
実験的：痙縮を伴う多発性硬化症患者および特定の SNP
iTBS 治療プロトコル
|
iTBS は、患肢の反対側の一次運動皮質の脚領域に対応する頭皮部位に送達されます。
能動運動閾値 (AMT) は、随意収縮中にヒラメ筋から限界運動電位を誘発するために必要な最小刺激強度として定義されます。
刺激強度は AMT の約 80% になります。
iTBS 刺激プロトコルは 10 バーストで構成され、各バーストは 50 Hz の 3 つの刺激で構成され、10 秒ごとに 5 Hz のシータ周波数で合計 600 刺激 (200 秒) で繰り返されます。
反対側の脚から MEP が検出されない場合、刺激部位はモーターのホット スポットと対称であると判断されます。
反対側の脚からでも MEP が検出されない場合は、コイルの中心を CZ から 1 cm 前方、1 cm 外側に配置して、コイルを頭皮に接線方向に保持します (10-20 EEG システム)。
これらの場合、刺激強度は最大刺激出力の 50% に設定されます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
MiR-142-3pのCSF濃度
時間枠：T0 (登録); MS 患者 vs 対照群
|
QPCR分析によるmiR-142-3pのCSFレベルの定量化。
相対定量は 2^(-ddCt) 法で行います。
|
T0 (登録); MS 患者 vs 対照群
|
|
可溶性分子のCSF濃度
時間枠：T0 (登録); MS 患者 vs 対照群
|
CSF 炎症性分子 (TNF、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ、IL1ra、IL-22、IL-2、IL-2ra、IL-10、IL-4、IL-5、 IL-13、IL-12p40、IL-8) Luminex マルチプレックスアッセイによる。 Luminex マルチプレックスアッセイによる神経フィラメント、ベータアミロイド、タウタンパク質、成長因子 (NGF、PDGF、BDNF など)。
データは pg/ml で表されます。
|
T0 (登録); MS 患者 vs 対照群
|
|
CSF-miR-142-3pレベルとの相関分析のためのProgress Index計算による臨床障害評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
臨床障害は、有資格の神経科医によって、EDSS と疾患期間 (EDSS/疾患期間) を組み合わせて計算された進行指数 (PI) によって認定されます。
病気の期間は、発症から障害の最新の評価までの年数と、より高いレベルの障害を表す0.5単位の増分で0から10の範囲のEDSSスケールとして推定されます。
|
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
CSF-miR-142-3p レベルとの相関分析のための MSFC 計算による臨床障害評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
多発性硬化症機能複合 (MSFC) は、3 部構成の複合臨床尺度です。 主な対策として 3 つの変数が推奨されました。 9穴ペグテスト;およびペーシング聴覚シリアル追加テスト (PASAT-3")。 これら 3 つのテストのそれぞれの結果は、Z スコアに変換され、平均化されて、各時点での各患者の複合スコアが得られます。 3 つのコンポーネントがあります。
|
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
CSF-miR-142-3p レベルとの相関分析のための神経放射線学的評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
従来の MRI (1.5 テスラ) によって、次のパラメーターが評価されます: デュアルエコー陽子密度、FLAIR、T1-WI、T2-WI、および静脈内ガドリニウム (Gd) 注入 (0.2 ml/kg) 後の造影 T1-WI .
新しい Gd + 病変は、造影後の T1-WI での高信号の典型的な領域として定義されます。
T2-WI の新規または新たに拡大した病変は、以前は正常に見える脳組織と見なされていた領域から発生した丸みを帯びたまたは楕円形の病変として定義され、および/または以前は安定していた病変からサイズの識別可能な増加を示しています。
アクティブ スキャンは、造影後の T1-WI および T2-WI で、新しい、拡大している、または再発している病変を示すものとして定義されます。
|
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
CSF-miR-142-3p レベルとの相関分析のための神経生理学的評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
SICI、ICF および LICI によるシナプス興奮性を評価するために、10 回の連続試行のうち 5 回 (cts) で約 50uV の MEP を誘発できる最低刺激強度として安静時に運動閾値が計算され、ターゲットのわずかな随意収縮が行われます。筋肉 (最大随意収縮の 20 ～ 30%) を、10 cts のうち 5 つで 100uV を超える MEP を誘発できる最低強度として。 各刺激間隔 (ISI) での調整 MEP (cMEP) の平均ピークツーピーク振幅は、テスト MEP (tMEP) の平均ピークツーピーク振幅のパーセンテージとして表されます。 PAS による LTP のような可塑性は、平均ベースライン MEP サイズと比較した、PAS 後の各時点での平均 MEP サイズの変化として表されます。 PAS の前に、約 1mV ピークツーピークの MEP サイズを取得する強度に設定された APB モーター ホット スポット上の単一 TMS パルスによって誘発される 25 MEP が収集されます。 同じ刺激強度を使用して、PAS 後 0'、30'、および 60' の 25 の MEP を取得します。 |
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
MS CSF 中の miR-142-3p レベルと疾患および神経生理学的パラメータとの統計的相関
時間枠：T0 (登録)、T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月)。
|
miR-142-3p とシナプトパシーによる疾患の進行 (臨床的または放射線学的変化および TMS 変数の観点から測定) との関連を調査するために、CSF の miR レベルを独立変数として考慮して、多変数一般化線形モデル (GLM) を適用します。人口統計学的、臨床的、神経放射線学的、神経生理学的、生化学的要因および治療。 同定に失敗した場合、主成分分析 (PCA) を実施して、CSF 中の他の分子 (サイトカイン、ケモカイン、成長因子、ニューロフィラメント、β アミロイド、タウタンパク質など) との miR の寄与を評価し、シナプトパシーによる疾患の進行を促進します。調べる変数の数を減らし、多変量解析の力を高めます。 コンポーネントの一部としてmiR-142-3pを含む、識別されたPCAコンポーネントで統計的相関が繰り返されます。 有意水準は p < 0.05 で確立されます。 |
T0 (登録)、T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月)。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
MS CSF 中の miR-142-3p レベルと疾患修飾療法 (DMT) に対する患者の反応性との統計的相関。
時間枠：時間枠: T0 (登録); T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
上で報告したように、CSF 中の miR-142-3p レベルは T0 で評価されます。
MS患者が臨床ルーチンの一部として受けたDMTに対する反応性は、主要な結果で考慮される臨床的および神経放射線学的パラメーターに従って評価されます。
このようなパラメーターの変化は、6年間の追跡調査中のさまざまな時点で評価されます（T12-T0、T24-T0、T24-T12など）。
単変量アプローチと多変量アプローチの両方と、DMT 治療に基づく患者の層別化が行われます。有意水準は p<0.05 で確立されます。
|
時間枠: T0 (登録); T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
疾患パラメーターとの相関分析のための SLC1A3 および MIR-142 遺伝子の SNP のジェノタイピング
時間枠：時間枠: T0 (登録); T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
遺伝子スクリーニングは、T0 で MS 患者から採取された末梢血で実施されます。 The following SNPs in MIR142 gene coding for miR-142-3p: rs550842646, rs377637047, rs562696473, rs529802001, rs547987105, rs573562920, rs544684689 and rs549927573, and in SLC1A3 gene coding for GLAST/EAAT1: rs137852620, rs2032892, rs2562582, rs4869675, rs4869676, rs2269272、rs2269273、rs1049522、rs1049524、および rs2731886 が分析されます。 主要アウトカム (T0、T12、T24、T36、T48、T60、T72) で検出された、スクリーニングされた各 SNP のマイナー アレルの存在と臨床的、神経放射線学的、および神経生理学的パラメーターとの単変量および多変量相関により、疾患に関連する SNP の同定が可能になります。進行。 有意水準は p < 0.05 で確立されます。 |
時間枠: T0 (登録); T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への経過観察の変化
|
|
治療用 TMS サブスタディの H/M 振幅比による下肢痙性評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への追跡調査の変更。開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
下肢痙縮は、T0 および 6 年間のフォローアップ中に募集されたすべての MS 患者で評価されます。 下肢の痙性症状を有し、疾患の進行に関連する SLC1A3 および MIR-142 遺伝子に SNP を有する MS 患者のサブグループは、2 週間毎日治療 iTBS プロトコルを受け（介入サブスタディ）、痙縮は開始直前にも評価されます（ W0) とプロトコル (W2) の終わりに 2 週間後。 ヒラメ筋 H 反射の H/M 振幅比は、脊髄興奮性の指標として EMG 記録によって評価されます。 複合運動活動電位 (cMAPs) と H 反射は、脛骨神経の電気刺激によって誘発されます。 H 反射 (H) および CMAP (M) 電位の最大振幅をピークからピークまで測定し、H 波の最大振幅を M 波の最大振幅で割ることによって H/M 比を計算しました。 |
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への追跡調査の変更。開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
|
治療用TMSサブスタディのMASスコアによる下肢痙性評価
時間枠：T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への追跡調査の変更。開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
下肢痙縮は、T0 および 6 年間のフォローアップ中に募集されたすべての MS 患者で評価されます。 下肢の痙性症状を有し、疾患の進行に関連する SLC1A3 および MIR-142 遺伝子に SNP を有する MS 患者のサブグループは、2 週間毎日治療 iTBS プロトコルを受け（介入サブスタディ）、痙縮は開始直前にも評価されます（ W0) とプロトコル (W2) の終わりに 2 週間後。 修正アッシュワース スケール (MAS) は、0 ～ 4 スコアの範囲の受動的な軟部組織ストレッチング中の抵抗を評価します。 |
T0 (登録) から T12 (12 か月)、T24 (24 か月)、T36 (36 か月)、T48 (48 か月)、T60 (60 か月)、および T72 (72 か月) への追跡調査の変更。開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
|
SLC1A3 と MIR-142 の両方の MS 有意 SNP による iTBS 治療に対する反応の統計的相関。
時間枠：T0 (登録);開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
SLC1A3 および MIR-142 でスクリーニングされた各 SNP のマイナー アレルの存在は、T0 で疾患の進行に関連するものとして特定され (上記を参照)、痙性パラメーター (ヒラメ筋 H 反射および MAS スコアの H/M 振幅比) の変化と相関します。 ) iTBS 処理時 (W2-W0)。
有意水準は p < 0.05 で確立されます。
|
T0 (登録);開始日 (W0) から 2 週間の iTBS プロトコルの終わり (W2) までの変化。
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Diego Centonze, MD、IRCCS Neuromed, Pozzilli, Isernia Italy
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Centonze D, Koch G, Versace V, Mori F, Rossi S, Brusa L, Grossi K, Torelli F, Prosperetti C, Cervellino A, Marfia GA, Stanzione P, Marciani MG, Boffa L, Bernardi G. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex ameliorates spasticity in multiple sclerosis. Neurology. 2007 Mar 27;68(13):1045-50. doi: 10.1212/01.wnl.0000257818.16952.62.
- Mandolesi G, Gentile A, Musella A, Fresegna D, De Vito F, Bullitta S, Sepman H, Marfia GA, Centonze D. Synaptopathy connects inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2015 Dec;11(12):711-24. doi: 10.1038/nrneurol.2015.222. Epub 2015 Nov 20.
- Mandolesi G, De Vito F, Musella A, Gentile A, Bullitta S, Fresegna D, Sepman H, Di Sanza C, Haji N, Mori F, Buttari F, Perlas E, Ciotti MT, Hornstein E, Bozzoni I, Presutti C, Centonze D. miR-142-3p Is a Key Regulator of IL-1beta-Dependent Synaptopathy in Neuroinflammation. J Neurosci. 2017 Jan 18;37(3):546-561. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0851-16.2016.
- Gentile A, Musella A, Bullitta S, Fresegna D, De Vito F, Fantozzi R, Piras E, Gargano F, Borsellino G, Battistini L, Schubart A, Mandolesi G, Centonze D. Siponimod (BAF312) prevents synaptic neurodegeneration in experimental multiple sclerosis. J Neuroinflammation. 2016 Aug 26;13(1):207. doi: 10.1186/s12974-016-0686-4.
- Harris VK, Sadiq SA. Biomarkers of therapeutic response in multiple sclerosis: current status. Mol Diagn Ther. 2014 Dec;18(6):605-17. doi: 10.1007/s40291-014-0117-0.
- Mori F, Codeca C, Kusayanagi H, Monteleone F, Boffa L, Rimano A, Bernardi G, Koch G, Centonze D. Effects of intermittent theta burst stimulation on spasticity in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2010 Feb;17(2):295-300. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02806.x. Epub 2009 Oct 23.
- Centonze D, Muzio L, Rossi S, Cavasinni F, De Chiara V, Bergami A, Musella A, D'Amelio M, Cavallucci V, Martorana A, Bergamaschi A, Cencioni MT, Diamantini A, Butti E, Comi G, Bernardi G, Cecconi F, Battistini L, Furlan R, Martino G. Inflammation triggers synaptic alteration and degeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci. 2009 Mar 18;29(11):3442-52. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5804-08.2009.
- Gandhi R. miRNA in multiple sclerosis: search for novel biomarkers. Mult Scler. 2015 Aug;21(9):1095-103. doi: 10.1177/1352458515578771. Epub 2015 Apr 28.
- Kiselev I, Bashinskaya V, Kulakova O, Baulina N, Popova E, Boyko A, Favorova O. Variants of MicroRNA Genes: Gender-Specific Associations with Multiple Sclerosis Risk and Severity. Int J Mol Sci. 2015 Aug 24;16(8):20067-81. doi: 10.3390/ijms160820067.
- Bergman P, Piket E, Khademi M, James T, Brundin L, Olsson T, Piehl F, Jagodic M. Circulating miR-150 in CSF is a novel candidate biomarker for multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Apr 20;3(3):e219. doi: 10.1212/NXI.0000000000000219. eCollection 2016 Jun.
- Gentile A, Musella A, De Vito F, Fresegna D, Bullitta S, Rizzo FR, Centonze D, Mandolesi G. Laquinimod ameliorates excitotoxic damage by regulating glutamate re-uptake. J Neuroinflammation. 2018 Jan 5;15(1):5. doi: 10.1186/s12974-017-1048-6.
- Housley WJ, Pitt D, Hafler DA. Biomarkers in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2015 Nov;161(1):51-8. doi: 10.1016/j.clim.2015.06.015. Epub 2015 Jul 2.
- Meinl E, Meister G. MicroRNAs in the CSF: macro-advance in MS? Neurology. 2012 Nov 27;79(22):2162-3. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827597d1. Epub 2012 Oct 17. No abstract available.
- Quintana E, Ortega FJ, Robles-Cedeno R, Villar ML, Buxo M, Mercader JM, Alvarez-Cermeno JC, Pueyo N, Perkal H, Fernandez-Real JM, Ramio-Torrenta L. miRNAs in cerebrospinal fluid identify patients with MS and specifically those with lipid-specific oligoclonal IgM bands. Mult Scler. 2017 Nov;23(13):1716-1726. doi: 10.1177/1352458516684213. Epub 2017 Jan 9.
- Stampanoni Bassi M, Gilio L, Buttari F, Maffei P, Marfia GA, Restivo DA, Centonze D, Iezzi E. Remodeling Functional Connectivity in Multiple Sclerosis: A Challenging Therapeutic Approach. Front Neurosci. 2017 Dec 13;11:710. doi: 10.3389/fnins.2017.00710. eCollection 2017.
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Hafler DA, Compston A, Sawcer S, Lander ES, Daly MJ, De Jager PL, de Bakker PI, Gabriel SB, Mirel DB, Ivinson AJ, Pericak-Vance MA, Gregory SG, Rioux JD, McCauley JL, Haines JL, Barcellos LF, Cree B, Oksenberg JR, Hauser SL. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):851-62. doi: 10.1056/NEJMoa073493. Epub 2007 Jul 29.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- miR-142-3p_MSSynPathyBiomarker
- RF-2018-12366144 (その他の助成金/資金番号：Italian Ministry of Health)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。