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miR-142-3p en tant que biomarqueur potentiel de la synaptopathie dans la SEP

27 mars 2024 mis à jour par: Diego Centonze, Neuromed IRCCS

Pertinence clinique de miR-142-3p en tant que biomarqueur potentiel de la synaptopathie dans la sclérose en plaques

La synaptopathie inflammatoire est un mécanisme pathogène important dans la sclérose en plaques (SEP) et dans son modèle murin, qui peut causer des dommages excitotoxiques par une excitation synaptique excessive et de longue durée et, par conséquent, entraîner la progression de la maladie en entraînant des déficits moteurs et cognitifs. Comme la synaptopathie survient tôt au cours de l'évolution de la maladie et qu'elle est potentiellement réversible, elle représente une cible thérapeutique intéressante dans la SEP.

Bien que des biomarqueurs fiables de la synaptopathie de la SEP fassent encore défaut, des recherches récentes ont mis en évidence le miR-142-3p comme un candidat possible. En effet, miR-142-3p a été décrit pour favoriser la synaptopathie dépendante de l'IL-1beta en régulant à la baisse GLAST/EAAT1, un transporteur glial crucial impliqué dans l'homéostasie du glutamate. En outre, le mir-142-3p a été suggéré comme un facteur pronostique négatif putatif de la SEP et une cible des thérapies actuelles modifiant la maladie de la SEP.

L'hypothèse de cette étude est que miR-142-3p représente un bon biomarqueur de la synaptopathie excitotoxique pour prédire l'évolution de la SEP et, éventuellement, l'efficacité du traitement au niveau individuel, y compris les stratégies pharmacologiques et les interventions non pharmacologiques, comme la stimulation magnétique transcrânienne thérapeutique ( TMS) pour améliorer la spasticité de la SEP. Dans ce but, le rôle de miR-142-3p dans la synaptopathie de la SEP, son impact potentiel sur l'efficacité des traitements modificateurs de la maladie actuellement utilisés dans le traitement de la SEP ainsi que l'influence des variants génétiques (SNP) de miR-142-3p et Les gènes codant pour GLAST/EAAT1 sur la réactivité au TMS thérapeutique seront étudiés plus en détail dans l'étude. En validant miR-142-3p comme biomarqueur potentiel de la synaptopathie, il devrait améliorer le pronostic de la SEP et les thérapies personnalisées.

Les patients atteints de SEP, qui subiront une évaluation neurologique, une IRM cérébrale conventionnelle et un prélèvement de LCR et de sang pour des raisons diagnostiques et cliniques à l'unité de neurologie de l'IRCCS INM-Neuromed seront inclus dans l'étude. Les paramètres neurophysiologiques, biochimiques et génétiques ainsi que la spasticité des membres inférieurs seront évalués. Les sujets, qui subiront un prélèvement sanguin et/ou une ponction lombaire pour des suspicions cliniques, ultérieurement non confirmées, seront recrutés comme groupe témoin.

Un sous-groupe de patients atteints de SEP présentant une spasticité des membres inférieurs sera inclus dans un protocole de stimulation répétitive TMS (iTBS) de deux semaines pour corréler la réactivité du patient à ce traitement non pharmacologique avec les SNP significatifs pour la SEP de miR-142-3p et GLAST/ Gènes codant pour EAAT1.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Au cours de la dernière décennie, les altérations synaptiques structurelles et fonctionnelles, collectivement connues sous le nom de synaptopathie, sont apparues comme un processus pathologique déterminant contribuant aux dommages neurodégénératifs dans la sclérose en plaques (SEP) et son modèle murin, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Étant donné que l'altération et la perte synaptiques sont réversibles, contrairement à la perte de neurones, une détection précoce pourrait permettre une intervention clinique précoce avec des résultats thérapeutiques potentiellement meilleurs, mais des biomarqueurs fiables ne sont pas encore disponibles.

Les microARN (miR) circulant dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont de bons candidats en tant que biomarqueurs sensibles possibles pour la progression de la maladie induite par la synaptopathie de la SEP. Ils représentent une nouvelle classe de modulateurs de l'expression génique avec une présence stable dans les fluides corporels et avec un rôle critique dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques, en particulier dans le système nerveux central. En conséquence, il a été récemment démontré que miR-142-3p est un composant crucial dans un axe de régulation préjudiciable des dysfonctionnements synaptiques excitotoxiques de l'EAE/MS, en réduisant le niveau du transporteur glial du glutamate aspartate/transporteur d'acides aminés excitateurs 1 (GLAST/EAAT1 ) protéine. De plus, les niveaux de miR-142-3p sont augmentés à la fois dans le cerveau de l'EAE et dans le LCR des patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) et sont corrélés à la progression de la maladie. Les données préliminaires révèlent également que miR-142-3p est la cible directe de différents traitements pharmacologiques de la SEP, tandis que l'action des traitements non pharmacologiques, comme la stimulation magnétique transcrânienne thérapeutique (TMS) pour améliorer la spasticité de la SEP, est encore inconnue.

Sur la base de ces considérations, une étude de cohorte prospective et rétrospective d'environ six ans sera réalisée pour évaluer si miR-142-3p est un biomarqueur possible de la progression de la maladie induite par la synaptopathie de la SEP (AIM1) et pour l'efficacité des traitements modificateurs de la maladie ( DMT) actuellement utilisés dans le traitement de la SEP (AIM2a). De plus, un criblage génétique à partir du sang périphérique sera effectué afin d'identifier les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans les régions codantes et/ou régulatrices des gènes miR-142-3p et GLAST/EAAT1, associés à la synaptopathie de la SEP (AIM2b). Enfin, un protocole de stimulation répétitive TMS (iTBS) sera réalisé dans un sous-groupe de patients SEP dépistés avec spasticité des membres inférieurs (sous-étude interventionnelle) pour évaluer la réactivité du patient au traitement lié aux SNP identifiés (AIM2c).

Compte tenu de l'hétérogénéité et de la complexité de la SEP, une approche multivariée permettra de disséquer la contribution de miR-142-3p à l'évolution de la SEP influencée par la synaptopathie (AIM1).

Premièrement, les niveaux de miR-142-3p dans le MS CSF (le jour du recrutement, T0) seront corrélés avec d'autres variables possibles pertinentes pour la progression de la maladie, telles que :

  • clinique (durée de la maladie, estimée comme le nombre d'années entre le début et l'évaluation la plus récente de l'invalidité ; invalidité, évaluée à l'aide de l'échelle EDSS = Expanded Disability Status Scale ; indice de progression, PI = EDSS/durée de la maladie ; variation de l'ARR = taux de rechute annualisé) et paramètres neuroradiologiques (densité de protons en double écho ; FLAIR = récupération par inversion atténuée par le fluide ; T2-WI = images en écho de spin pondérées en T2 et T1-WI = images en écho de spin pondérées en T1 pré-contraste et post-contraste après injection intraveineuse perfusion de gadolinium (Gd)) à T0 et une fois par an pendant un suivi de 6 ans en l'absence de rechute (T12, T24, T36, T48, T60, T72) ;
  • niveaux de facteurs protéiques inflammatoires et potentiellement excitotoxiques (tels que IL-1β, TNF et RANTES-CCL5) dans le LCR (T0);
  • niveaux de neurofilaments, de bêta-amyloïde, de protéines tau et de facteurs de croissance (comme le NGF, le PDGF et le BDNF) dans le LCR, en tant qu'indicateurs possibles des processus neurodégénératifs et régénératifs se produisant au retrait du LCR (T0).

Pour réduire la dimension variable, l'analyse en composantes principales (ACP) sera appliquée en tenant compte de la contribution de miR-142-3p à la progression de la maladie dans le cadre d'un réseau complexe de molécules circulant dans le LCR, et des corrélations univariées et multivariées seront répétées .

Dans l'analyse multivariable (basée sur des modèles linéaires généralisés multivariables, GLM), les niveaux de miR-142-3p dans le LCR (ou les composants PCA incluant miR-142-3p dans le cadre du composant) seront considérés comme la variable indépendante ajustant les données démographiques, valeurs cliniques et neuroradiologiques ainsi que différents traitements DMT. Une analyse plus approfondie basée sur les stratifications de traitement des patients sera tentée (AIM2a).

Enfin, les niveaux dans le LCR de miR-142-3p (ou de composants PCA incluant miR-142-3p) identifiés comme étant associés à des variables de progression de la maladie seront corrélés avec des paramètres neurophysiologiques, enregistrés au moyen de TMS pour évaluer l'excitabilité et la plasticité corticales (SICI = inhibition intracorticale à intervalle court ; ICF = facilitation intracorticale ; LICI = inhibition intracorticale à intervalle long ; PAS = stimulation associative appariée) chez les patients atteints de SEP à T0. Ainsi, miR-142-3p circulant dans le LCR sera validé en tant que biomarqueurs possibles de la progression de la maladie induite par la synaptopathie (en tant que molécules uniques ou dans le cadre d'un composant PCA).

Pour identifier les variants génétiques des gènes codant miR-142-3p et GLAST/EAAT1 pertinents pour la synaptopathie de la SEP (AIM2b), les SNP seront analysés à T0 et seront corrélés avec les niveaux de miR-142-3p dans le LCR et avec d'autres variables possibles pertinentes pour progression de la maladie comme dans AIM1. Les modèles PCA et GLM seront appliqués comme dans AIM1.

Évaluer la réactivité au traitement dans le sous-groupe de patients SEP dépistés inclus dans la sous-étude interventionnelle basée sur un protocole de deux semaines d'iTBS pour réduire la spasticité des membres inférieurs, le rapport d'amplitude H/M du réflexe Soleus H et l'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) seront considérés avant (S0) et après (S2) le protocole de stimulation. L'association possible entre la réactivité du patient au protocole de stimulation iTBS et des SNP spécifiques sera évaluée (AIM2c).

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de Prism GraphPad 6.0, d'IBM SPSS Statistics 15.0, du logiciel R et de T-MEV 4.4.1. Les données seront testées pour la distribution de normalité par les tests de Kolmogorov-Smirnov et Shapiro-Wilk. La méthode des k-moyennes sera utilisée pour diviser les patients atteints de SEP en groupes homogènes, en fonction des niveaux de miR-142-3p dans le LCR et d'autres paramètres pertinents. Les différences entre deux groupes seront analysées à l'aide du test t de Student, du test de Mann-Whitney, du test exact de Fisher ou du test du log-rank, selon le cas ; des comparaisons multiples seront effectuées par ANOVA suivie de Tukey HSD ou de Kruskal-Wallis. Des coefficients de corrélation de Pearson ou de Spearman non paramétriques seront effectués pour évaluer l'association des niveaux de miR-142-3p dans le LCR ou des variants génétiques spécifiques de MIR142 et SLC1A3 (ou le composant PCA correspondant, voir ci-dessous) avec des paramètres démographiques, cliniques et neuroradiologiques continus ( par exemple l'âge, les changements dans l'EDSS, le nombre de lésions T2, etc.). Pour les comparaisons multiples, le taux de fausses découvertes (FDR) sera contrôlé en appliquant la méthode proposée par Benjamini et Hochberg.

L'ACP sera appliquée pour représenter des ensembles de variables potentiellement corrélées (niveaux dans le LCR de miR-142-3p ou de variantes génétiques spécifiques de MIR142 et SLC1A3, facteurs protéiques inflammatoires et potentiellement excitotoxiques et niveaux de neurofilaments, bêta-amyloïde, protéine tau et facteurs de croissance) avec composantes principales (PC) non corrélées linéairement obtenues par transformation orthogonale. Les PC sont ordonnés de manière à ce que le premier PC ait la plus grande variance possible et seules certaines composantes sont sélectionnées pour représenter les variables corrélées. En conséquence, la dimension des variables est réduite.

Pour valider miR-142-3p en tant que biomarqueur de la progression de la maladie induite par la synaptopathie (mesurée en termes de changements cliniques ou radiologiques et de variables TMS) ou de SNP spécifiques de MIR142 et SLC1A3 liés à la synaptopathie de la SEP, des modèles GLM seront appliqués en tenant compte, respectivement, de la niveau de miR-142-3p dans le LCR (ou les composants PCA identifiés, y compris les miR) ou les variantes génétiques en tant que variable indépendante ajustant les facteurs démographiques, cliniques, neuroradiologiques, neurophysiologiques, biochimiques et les traitements.

Les données seront présentées sous forme de moyenne (écart-type, sd) ou de médiane (25e-75e centile). Le seuil de signification est établi à p<0,05.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

1000

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Mario Stampanoni Bassi, MD
  • Numéro de téléphone: +39 2460181370
  • E-mail: mario_sb@hotmail.it

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Capacité à fournir un consentement éclairé écrit à l'étude ;
  • Diagnostic de SEP défini selon les critères révisés de McDonald's 2010 (Polman et al., 2011);
  • Tranche d'âge 18-65 (inclus);
  • Plage EDSS comprise entre 0 et 6 (inclus);
  • Capacité à participer au protocole d'étude.

Critère d'exclusion:

  • Incapacité à fournir un consentement éclairé écrit à l'étude ;
  • Numération sanguine altérée ;
  • Femme avec un test de grossesse positif au départ ou ayant des plans de grossesse actifs dans les mois suivants après le début du protocole ;
  • Contre-indications au gadolinium (IRM) ;
  • Contre-indications au TMS ;
  • Les patients présentant des comorbidités pour une maladie neurologique autre que la SEP comprenaient d'autres maladies chroniques neurodégénératives ou infections chroniques (c'est-à-dire la tuberculose, l'hépatite infectieuse, le VIH/SIDA) ;
  • Condition médicale instable ou infections ;
  • Utilisation de médicaments à risque accru de convulsions (c.-à-d. fampridine, 4-aminopyridine);
  • Utilisation concomitante de médicaments susceptibles d'altérer la transmission synaptique et la plasticité (cannabinoïdes, L-dopa, antiépileptiques, nicotine, baclofène, ISRS, toxine botulique).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: patients atteints de sclérose en plaques
ponction lombaire, quantification des microARN dans les échantillons de LCR, analyse des SNP dans les échantillons de sang
Procédure: ponction lombaire et prise de sang
ponction lombaire effectuée pour détecter l'OCB à des fins de diagnostic et prélèvement de sang pour le dépistage SNP
Expérimental: sujets témoins
ponction lombaire, quantification des microARN dans les échantillons de LCR, analyse des SNP dans les échantillons de sang
Procédure: ponction lombaire et prise de sang
ponction lombaire effectuée pour détecter l'OCB à des fins de diagnostic et prélèvement de sang pour le dépistage SNP
Expérimental: patients atteints de sclérose en plaques avec spasticité et SNP sélectionnés
Protocole thérapeutique iTBS
Procédure: Protocole thérapeutique intermittent theta burst stimulation (iTBS) pour la spasticité
L'iTBS sera administré sur le site du cuir chevelu correspondant à la zone de la jambe du cortex moteur primaire contralatéral au membre affecté. Le seuil moteur actif (AMT) sera défini comme l'intensité de stimulation minimale requise pour évoquer un potentiel moteur liminal du muscle soléaire lors de la contraction volontaire. L'intensité de la stimulation sera d'environ 80 % de l'AMT. Le protocole de stimulation iTBS se compose de 10 rafales, chaque rafale composée de trois stimuli à 50 Hz, répétés à une fréquence thêta de 5 Hz toutes les 10 s pour un total de 600 stimuli (200 s). Si aucun MEP n'est détectable à partir de la jambe controlatérale, le site de stimulation sera déterminé comme symétrique au point chaud moteur. Si aucun MEP n'est détectable même à partir de la jambe controlatérale, la bobine sera maintenue tangentiellement au cuir chevelu avec son centre placé à 1 cm en avant et à 1 cm latéralement de CZ (système EEG 10-20). Dans ces cas, l'intensité de la stimulation sera réglée à 50 % de la puissance maximale du stimulateur.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration dans le LCR de miR-142-3p
Délai: T0 (inscription); Patients atteints de SEP vs sujets témoins
Quantification des niveaux de miR-142-3p dans le LCR par analyse qPCR. La quantification relative sera effectuée par la méthode 2^(-ddCt).
T0 (inscription); Patients atteints de SEP vs sujets témoins
Concentration dans le LCR de molécules solubles
Délai: T0 (inscription); Patients atteints de SEP vs sujets témoins
Quantification des molécules inflammatoires du LCR (TNF, IL-1β, IL-6, IL-17, IFN-γ, IL1ra, IL-22, IL-2, IL-2ra, IL-10, IL-4, IL-5, IL-13, IL-12p40, IL-8) par des dosages multiplex Luminex ; neurofilaments, bêta-amyloïde, protéines tau et facteurs de croissance (tels que NGF, PDGF et BDNF) par des dosages multiplex Luminex. Les données seront exprimées en pg/ml.
T0 (inscription); Patients atteints de SEP vs sujets témoins
Évaluation de l'invalidité clinique par le calcul de l'indice de progression pour l'analyse de corrélation avec les niveaux CSF-miR-142-3p
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
L'incapacité clinique sera certifiée par un neurologue qualifié par le biais de l'indice de progression (PI) calculé en tant qu'EDSS combiné à la durée de la maladie (EDSS/durée de la maladie). La durée de la maladie est estimée comme le nombre d'années entre le début et l'évaluation la plus récente de l'incapacité et l'échelle EDSS allant de 0 à 10 par incréments de 0,5 unité qui représentent des niveaux d'incapacité plus élevés.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Évaluation de l'invalidité clinique par calcul MSFC pour l'analyse de corrélation avec les niveaux CSF-miR-142-3p
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi

Le composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC) est une mesure clinique composite en trois parties. Trois variables ont été recommandées comme mesures primaires : Marche chronométrée de 25 pieds ; Test de cheville à 9 trous ; et test d'addition en série auditif stimulé (PASAT-3"). Les résultats de chacun de ces trois tests sont transformés en scores Z et moyennés pour donner un score composite pour chaque patient à chaque instant.

Il y a 3 composants :

  1. les scores moyens des quatre essais sur le 9-HPT ;
  2. les scores moyens de deux essais de marche chronométrée de 25 pieds ;
  3. le numéro correct du PASAT-3. Les scores de ces trois dimensions sont combinés pour créer un score unique qui peut être utilisé pour détecter les changements au fil du temps. Cela se fait en créant des scores Z pour chaque composant. Score MSFC = {Zarm, moyenne + Zleg, moyenne + Zcognitif} / 3,0 (Où Zxxx = Z-score) Des scores plus élevés représentent une détérioration du 9-HPT et du 25-Foot Timed Walk, tandis que des scores plus faibles représentent une détérioration du PASAT- 3.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Évaluation neuroradiologique pour l'analyse de corrélation avec les niveaux de CSF-miR-142-3p
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Par IRM conventionnelle (1,5 Tesla), les paramètres suivants seront évalués : densité de protons à double écho, FLAIR, T1-WI, T2-WI et T1-WI à contraste amélioré après perfusion intraveineuse de gadolinium (Gd) (0,2 ml/kg) . Une nouvelle lésion Gd+ est définie comme une zone typique de signal hyperintense en T1-WI postcontraste. Une lésion nouvelle ou nouvellement élargie sur T2-WI est définie comme une lésion arrondie ou ovale provenant d'une zone précédemment considérée comme un tissu cérébral d'apparence normale et/ou montrant une augmentation identifiable de la taille d'une lésion d'apparence précédemment stable. Une analyse active est définie comme montrant toute nouvelle lésion, en expansion ou récurrente sur les T1 et T2-WI post-contraste.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Évaluations neurophysiologiques pour l'analyse de corrélation avec les niveaux de CSF-miR-142-3p
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi

Pour évaluer l'excitabilité synaptique par SICI, ICF et LICI, les seuils moteurs seront calculés au repos comme l'intensité de stimulus la plus faible capable d'évoquer des MEP d'environ 50uV dans 5 essais consécutifs sur 10 (cts), et pendant une légère contraction volontaire de la cible muscle (20-30 % de la contraction volontaire maximale) comme intensité la plus faible capable d'évoquer des PEM > 100 uV dans 5 cts sur 10. L'amplitude moyenne crête à crête du MEP conditionné (cMEP), à chaque intervalle interstimulus (ISI), sera exprimée en pourcentage de l'amplitude moyenne crête à crête du test MEP (tMEP).

La plasticité de type LTP induite par le PAS sera exprimée sous la forme de changements de la taille moyenne des MEP à chaque instant après le PAS par rapport à la taille moyenne des MEP de base. Avant le PAS, 25 MEP, évoqués par des impulsions TMS uniques sur le point chaud du moteur APB réglé à une intensité pour obtenir une taille de MEP d'environ 1 mV crête à crête, seront collectés. La même intensité de stimulus sera utilisée pour obtenir 25 MEP 0', 30' et 60' après PAS.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Corrélation statistique des niveaux de miR-142-3p dans le MS CSF avec la maladie et les paramètres neurophysiologiques
Délai: T0 (inscription), T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois).

Pour étudier l'association de miR-142-3p avec la progression de la maladie induite par la synaptopathie (mesurée en termes de changements cliniques ou radiologiques et de variables TMS), des modèles linéaires généralisés multivariables (GLM) seront appliqués en considérant le niveau de miR dans le LCR comme une variable indépendante ajustant pour facteurs et traitements démographiques, cliniques, neuroradiologiques, neurophysiologiques, biochimiques.

En cas d'échec de l'identification, une analyse en composantes principales (ACP) sera effectuée pour évaluer la contribution de miR avec d'autres molécules dans le LCR (comme les cytokines, les chimiokines, les facteurs de croissance, les neurofilaments, la bêta-amyloïde et la protéine tau) à la progression de la maladie induite par la synaptopathie pour réduire le nombre de variables examinées et augmenter la puissance de l'analyse multivariée. Les corrélations statistiques seront répétées sur les composants PCA identifiés, y compris miR-142-3p dans le cadre du composant. Le seuil de signification est établi à p<0,05.
T0 (inscription), T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois).

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation statistique des niveaux de miR-142-3p dans le MS CSF avec la réactivité du patient aux thérapies modifiant la maladie (DMT).
Délai: Délai : T0 (inscription) ; Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Les niveaux de miR-142-3p dans le LCR seront évalués à T0, comme indiqué ci-dessus. La réactivité au DMT, que les patients atteints de SEP ont subi dans le cadre de leur routine clinique, sera évaluée en fonction des paramètres cliniques et neuroradiologiques pris en compte dans les critères de jugement principaux. Les modifications de ces paramètres seront évaluées à différents moments au cours d'un suivi de six ans (T12-T0 ; T24-T0, T24-T12, etc.). Des approches univariées et multivariées et une stratification des patients basée sur le traitement DMT seront réalisées. Le seuil de signification est établi à p<0,05.
Délai : T0 (inscription) ; Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Génotypage des SNP dans les gènes SLC1A3 et MIR-142 pour l'analyse de corrélation avec les paramètres de la maladie
Délai: Délai : T0 (inscription) ; Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi

Le dépistage génétique sera effectué sur du sang périphérique prélevé sur des patients atteints de SEP à T0. The following SNPs in MIR142 gene coding for miR-142-3p: rs550842646, rs377637047, rs562696473, rs529802001, rs547987105, rs573562920, rs544684689 and rs549927573, and in SLC1A3 gene coding for GLAST/EAAT1: rs137852620, rs2032892, rs2562582, rs4869675, rs4869676, rs2269272, rs2269273, rs1049522, rs1049524 et rs2731886, seront analysés.

Les corrélations univariables et multivariables de la présence d'allèles mineurs de chaque SNP dépisté avec des paramètres cliniques, neuroradiologiques et neurophysiologiques, détectés dans les résultats primaires (T0, T12, T24, T36, T48, T60, T72), permettront l'identification des SNP pertinents pour la maladie progression. Le seuil de signification est établi à p<0,05.
Délai : T0 (inscription) ; Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi
Évaluation de la spasticité des membres inférieurs par rapport d'amplitude H/M pour la sous-étude thérapeutique TMS
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi ; Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).

La spasticité des membres inférieurs sera évaluée chez tous les patients SEP recrutés à T0 et au cours du suivi de 6 ans. Un sous-groupe de patients atteints de SEP présentant des symptômes spastiques des membres inférieurs et porteurs de SNP dans les gènes SLC1A3 et MIR-142 pertinents pour la progression de la maladie subira un protocole thérapeutique iTBS quotidiennement pendant deux semaines (sous-étude interventionnelle) et la spasticité sera également évaluée immédiatement avant le début ( S0) et après 2 semaines en fin de protocole (S2).

Le rapport d'amplitude H/M du réflexe Soleus H sera évalué par des enregistrements EMG comme un indice d'excitabilité spinale. Les potentiels d'action moteur composés (MAPc) et le réflexe H seront évoqués par stimulation électrique du nerf tibial. Les amplitudes maximales des potentiels réflexe H (H) et CMAP (M) seront mesurées de pic à pic et le rapport H/M a été calculé en divisant l'amplitude maximale de l'onde H par celle de l'onde M.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi ; Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).
Évaluation de la spasticité des membres inférieurs par score MAS pour la sous-étude thérapeutique TMS
Délai: Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi ; Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).

La spasticité des membres inférieurs sera évaluée chez tous les patients SEP recrutés à T0 et au cours du suivi de 6 ans. Un sous-groupe de patients atteints de SEP présentant des symptômes spastiques des membres inférieurs et porteurs de SNP dans les gènes SLC1A3 et MIR-142 pertinents pour la progression de la maladie subira un protocole thérapeutique iTBS quotidiennement pendant deux semaines (sous-étude interventionnelle) et la spasticité sera également évaluée immédiatement avant le début ( S0) et après 2 semaines en fin de protocole (S2).

L'échelle d'Ashworth modifiée (MAS) évalue la résistance pendant l'étirement passif des tissus mous allant de 0 à 4.
Passage de T0 (inscription) à T12 (12 mois), T24 (24 mois), T36 (36 mois), T48 (48 mois), T60 (60 mois) et T72 (72 mois) de suivi ; Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).
Corrélation statistique de la réponse au traitement iTBS avec les SNP significatifs pour la SEP de SLC1A3 et MIR-142.
Délai: T0 (inscription); Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).
La présence d'allèles mineurs de chaque SNP dépisté dans SLC1A3 et MIR-142, identifié à T0 comme pertinent pour la progression de la maladie (voir ci-dessus), sera corrélée avec des changements dans les paramètres de spasticité (le rapport d'amplitude H/M du réflexe Soleus H et le score MAS ) lors du traitement iTBS (W2-W0). Le seuil de signification est établi à p<0,05.
T0 (inscription); Changements du jour de début (S0) à la fin du protocole iTBS de 2 semaines (S2).

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Neuromed IRCCS

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Diego Centonze, MD, IRCCS Neuromed, Pozzilli, Isernia Italy

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 décembre 2019

Achèvement primaire (Estimé)

28 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

28 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 juin 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 juin 2019

Première publication (Réel)

27 juin 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

29 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • miR-142-3p_MSSynPathyBiomarker
  • RF-2018-12366144 (Autre subvention/numéro de financement: Italian Ministry of Health)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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