尿酸値が高いが症状がない人の炎症および超音波検査の変化に対するアロプリノールの効果
無症候性高尿酸血症患者の筋骨格系超音波によって証明された炎症マーカーおよび形態構造変化に対するアロプリノールの効果。概念実証
高尿酸血症は、7 mg/dL を超える血清尿酸値の存在として定義される代謝変化です。 これは、血清中の尿酸の溶解度の最大限界であることが証明されており、濃度が高くなると沈殿が生じ、最終的には尿酸一ナトリウム (MSU) 結晶が形成されます。 前記結晶の蓄積は、痛風性関節炎、尿酸腎症、尿路結石症または慢性結節性痛風として現れ得る。
高尿酸血症と、真性糖尿病、全身性動脈高血圧症、肥満、メタボリック シンドロームなどの他の慢性変性疾患との強い関係は、一貫して証明されています。
尿酸降下薬は、痛風患者の心血管合併症および死亡の減少を示しています。
筋骨格超音波 (MSUS) を使用して無症候性高尿酸血症の個人に対して実施された一連の研究では、MSU 結晶沈着を示唆する形態構造変化の存在が示されており、一連の炎症マーカーの上昇と相まって、慢性疾患の患者に見られるものと同様の程度になっています。痛風。
無症候性高尿酸血症の個人に形態構造的損傷の証拠があるにもかかわらず、いつ低尿酸血症治療を開始すべきかを示す臨床的、実験的、または画像パラメータはありません。
この臨床試験は、アロプリノールによる治療が無症候性高尿酸血症の個人の炎症マーカーのレベルの変化と、MSU結晶沈着を示唆する形態構造変化を誘発するかどうかを評価することを目的とした概念実証として提案されています。 この概念実証は、治療の効率、有効性、または安全性を測定することを目的としていません。
私たちの仮説は、無症候性高尿酸血症と MSUS (二重輪郭シンギング、トフィ、凝集体) によって証明される形態構造変化を有する個人は、炎症マーカーが適切であり、アロプリノールによる治療後に形態構造変化が減少または元に戻るというものです。
調査の概要
詳細な説明
痛風は若い男性に最も多く見られる炎症性リウマチ性疾患で、一般人口の約 4% が罹患しています。 血清中の尿酸濃度が高いために形成される尿酸一ナトリウム (MSU) 結晶の沈着によって引き起こされます。 現在、高尿酸血症の普遍的な定義はありませんが、痛風、高尿酸血症、水晶体関連疾患ネットワーク (G-CAN) は、高尿酸血症を血中尿酸濃度が飽和閾値を超えたものと定義しており、これは通常 7 mg/dL を超える尿酸値であると理解されています。 . この研究では、尿酸塩という用語は、MSU結晶の沈殿と形成を促進するプリン代謝における酵素キサンチンオキシダーゼの最終循環産物として使用されます。 厳しい高尿酸血症でさえ無症候性であることが多く、臨床症状は、痛風性関節炎、尿酸腎症、尿路結石症および/または慢性結節性痛風である可能性があります。
無症候性高尿酸血症の関連性は、アテローム性動脈硬化症、全身性動脈性高血圧症、冠動脈疾患、および慢性腎臓病を含む他の慢性変性疾患との関連にあります。
国民健康栄養調査（NHANES）のデータに基づいて痛風と無症候性高尿酸血症の人口統計を特に調べたZhuらによるロジスティック回帰分析では、一般的な高尿酸血症の有病率は13.2％であり、これは約2660万人に相当します。個人。 さらに、高尿酸血症は年齢とともに増加することが観察され、65 歳以上の個人でより一般的であり、有病率は 31% で、約 1,070 万人のアメリカ成人に相当します。 他の疫学的研究では、無症候性高尿酸血症と、アテローム性動脈硬化症、全身性動脈高血圧症、冠動脈疾患、およびメタボリック シンドロームなどのさまざまな併存疾患との関係が証明されています。 これらの研究は、尿酸値の上昇が独立した心血管リスク要因であることを示唆しています。 彼らの調査結果はまた、血清尿酸値の低下が心血管合併症のリスクの低下と関連していることを示唆しています. それにもかかわらず、現在、痛風、尿路結石症、尿酸腎症の診断を受けていない高尿酸血症患者に対する低尿酸血症の薬理学的治療、または腫瘍溶解症候群の予防としての適応はありません。 台湾のコホート研究である I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS) では、糖尿病や心血管疾患の既往がないが、血清尿酸値が 6.1 mg/dL を超える個人では心血管リスクが高いことが示されました。 最後に、私たちのグループは、緊急治療室への入院時に高尿酸血症が存在すると、冠状動脈性心疾患患者の短期死亡リスク (30 日) が 2 倍になることを示しました。
高尿酸血症は、アテローム性動脈硬化のリスクを最大 60% 増加させます。 この原因は、MSU 結晶によるインフラマソームのクリオピリン (NLRP3) タンパク質複合体の活性化にあると考えられています。 これにより、炎症性サイトカインおよびケモカイン、特に成熟型のインターロイキン (IL)-1β および IL-18 の放出が促進されます。 さらに、好中球およびマクロファージによって実行される MSU 結晶の食作用は、活性酸素種および活性窒素種の産生を誘導し、そのすべてが酸化ストレスを引き起こし、結果として内皮機能障害を引き起こします。 慢性的に維持されると、これらのメカニズムがアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性があります。 有害な心血管イベントの発生と全死因死亡率を低下させるため、尿酸値を下げることを目的とした薬理学的治療が痛風患者に有益であることを示す確固たる証拠があります。 臨床症状のない尿酸値が慢性的に上昇している個人のグループがまだあり、その薬理学的治療は議論と論争のトピックのままです. これらの個人の一部は尿酸降下薬理学療法の恩恵を受ける可能性がありますが、現在、いつ開始すべきかを決定する基準はありません. 治療の第一選択は、アロプリノールやフェブキソスタットなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤です。 どちらも同等の濃度で血清尿酸値を低下させますが、2 つの薬剤を比較した研究では、アロプリノールがフェブキソスタットよりも有意な全生存率を誘導することが示されたため、アロプリノールによる治療が優先されます。
筋骨格超音波 (MSUS) は、さまざまな関節疾患およびリウマチ疾患の優れた非侵襲的診断ツールであることが証明されています。 その価値は、腱、靭帯、関節、および関節周囲の軟部組織の評価にあります。 MSUS は、症状が存在しない疾患の初期段階、および形態構造上の損傷が確立された慢性段階でも有用です。 変化に敏感であることが証明されているため、治療中に形態構造の変化を追跡するために使用できます。 さらに、カラードップラーおよびパワードップラー (PD) 技術により、患部組織の血管新生および血管新生の程度を視覚化できます。 これらが、MSUS が放射線なしで機能する無害なイメージング方法であると考えられている理由です。これは、他のほとんどのイメージング技術よりも安価でアクセスしやすいものです。 一連の研究は、痛風に特徴的に見られる MSU 沈着物を示唆する形態構造変化の検出に対する MSUS の関連性を示しています。 前記沈着物に関連する超音波検査の徴候は、二重輪郭徴候としてよく知られているヒアリン軟骨の表面縁の高エコー増強、関節腔の拡大、凝集体、結節、および侵食である。 Wrightらは、78人の患者の第一中足趾節関節の痛風に続発するびらんを検出するMSUS'と従来のX線撮影の能力を比較した。 MSUS はその研究で優れていることが証明されました。
以前の研究では、私たちのグループは、MSUS を使用して無症候性高尿酸血症の個人の MSU 沈着物を示唆する形態構造変化の存在を観察しました。 関節で観察された変化は、痛風と診断された患者の変化と同様でした。 主な所見は、大腿軟骨および第 1 中足指節関節、膝蓋骨およびアキレス腱付着部の関節内結節のヒアリン軟骨の表在縁 (二重輪郭徴候) の高エコー増強でした。 これらの結果はその後、動物モデルでも再現されており、無症候性高尿酸血症が急性痛風発作または尿路結石のエピソードにつながる前に、さまざまな組織 (硝子軟骨、付着部、腱、および軟骨下骨) の形態構造変化を誘発することが裏付けられています。
最近、私たちのグループは、MSU 沈着物を示唆する形態構造変化と無症候性高尿酸血症患者の炎症マーカーの上昇との間の関連の可能性を調査しました。 この目的のために、3つのグループが研究されました.1つ目は無症候性高尿酸血症の個人で構成され、2つ目は慢性痛風の患者で構成され、3つ目は対照グループとして正常尿酸血症の個人で構成されました。 すべての参加者は、MSU 沈着物を示唆する形態構造変化を求めて、膝、足首、および第 1 中足指節関節の MSUS を取得しました。 IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、インターフェロン-γ(INF)および腫瘍壊死因子(TNF)の血清濃度は、参加者全員で計測。 C-X-Cモチーフケモカインリガンド8（CXCL8）としても知られる以下のケモカインIL-8、C-Cモチーフケモカインリガンド2（CCL2）としても知られる単球走化性タンパク質1（MCP-1）、および上皮由来好中球活性化ペプチド78のレベル。 (ENA-78) C-X-C モチーフ ケモカイン リガンド 5 (CXCL5) としても知られ、microRNA(miR) miR-146a、miR-155 y miR-223 も定量化されました。
この研究では、研究者は、無症候性高尿酸血症の個人が、痛風の患者で観察されるものと同様のレベルのサイトカインとケモカインを示すことを発見しました。さらに注目すべきことに、IL-6、IL-8、およびmiR-155の血清濃度は、正常尿酸血症のコントロールと比較した場合、両方のグループで有意に高かった. また、MSU結晶の存在（尿酸レベルとは無関係）と高レベルのIL-6、IL-8、およびmiR-155との間に有意な関係が見つかりました。 これは、MSU 沈着物の存在 (MSUS によって検出される) が、以前の痛風性関節炎エピソードの有無とは無関係の炎症活動のマーカーであることを示唆する最初の研究です。
無症候性高尿酸血症の個人における炎症性サイトカイン、ケモカイン、およびマイクロRNAのレベルの上昇は、このグループにおける薬理学的治療の必要性を疑問視することをより適切なものにします.
アテローム性動脈硬化性心疾患の発症と進行に関する知識が増えるほど、局所および全身の炎症過程が関連していることが明らかになります。
慢性の全身性炎症は、さまざまな時期尚早の免疫老化現象によって証明することができます。その中でも、T CD4 + リンパ球からの共シグナル伝達クラスター 28 (CD 28) 分子の発現の喪失は特に興味深いものです。 分化クラスター 28 (CD4+ CD28null) の発現を欠く分化クラスター 4 のパーセンテージは、慢性炎症およびアテローム性動脈硬化損傷の変化に敏感な緩和可能なマーカーです。
実際のところ、活性化された全身性炎症経路の存在は、尿酸血清濃度の持続的な上昇と、アテローム性動脈硬化の加速および冠動脈疾患を含む有害な心血管イベントの発生を結びつける病因となる可能性があります。 この論理により、MSU関節沈着物の証拠を伴う無症候性高尿酸血症の個人は、局所および全身の炎症を軽減するため、低尿酸血症治療の恩恵を受けることができる人です.
心筋梗塞や脳卒中のリスクを予測するために使用できるスコア (QRISK3)。 使用する変数は、年齢、性別、民族性、タバコの消費、糖尿病、慢性腎臓病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは重度の精神疾患の以前の診断です。 60 歳以前の狭心症または心筋梗塞の家族歴、勃起不全治療薬の使用、降圧薬、非定型抗精神病薬またはステロイドの常用、および肥満度指数。 そのアルゴリズムは 4 つの結果を提供します: パーセンテージとして与えられる 10 年リスク、同じ年齢、性別、民族の健康な人が得る結果、相対リスク、および健康な個人が患者と同じリスクを持つ年齢。 .
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Mexico City、メキシコ、14080
- 募集
- Instituto Nacional de Cardiologia
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コンタクト：
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
- 電話番号：21310 55732911
- メール：lmamezcuag@gmail.com
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コンタクト：
- Carlos Pineda, MD
- 電話番号：12126 59991000
- メール：carpineda@yahoo.com
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主任研究者：
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
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副調査官：
- Carlos Pineda, MD
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副調査官：
- Karen Hopf, MD
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副調査官：
- Melisa Valdivieso, MD
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副調査官：
- Luis H Silveira, MD
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副調査官：
- Marwin Gutierrez, MD
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副調査官：
- Fausto Sánchez, PhD
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副調査官：
- Jessica Gutiérrez, MD
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副調査官：
- Ricardo Márquez, PhD
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副調査官：
- Felipe Massó, MD
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Mexico City、メキシコ、14080
- 募集
- National Institute of Cardiology Mexico
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コンタクト：
- Luis M Amezcua Guerra, MD
- 電話番号：21310 52555573
- メール：lmamezcuag@gmail.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -昨年の2つの尿酸測定値が7 mg / dLを超え、過去または現在の臨床徴候がなく、関節の炎症（急性痛風発作）、尿石症または尿酸腎症を示唆する個人
- 18歳以上
- メキシコシティまたはその大都市圏の居住者
- -臨床試験への参加のための署名済みのインフォームドコンセントフォームを持つ個人
除外基準:
- -臨床評価中に痛風を示唆する関節炎を有する個人
- MSUSで評価した場合、第1中足趾節関節、膝、足首、または大腿四頭筋、膝蓋骨、および踵骨の腱に基本的な超音波検査病変（二重輪郭徴候、凝集体、tophi）がない患者
- サイアザイドを服用している患者
- 過去1年間に脳卒中または冠動脈疾患の既往歴のある患者
- 臨床症状または画像による変形性関節症の患者
- 妊娠中の女性
- 新生物
- -既知のB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、またはその他の既知のアクティブな感染
- 自己免疫疾患または自己炎症性疾患
- アロプリノール過敏症またはアレルギー
- 腎機能の低下 (糸球体濾過率 (GFR) <50 mL/分/1.73m^2)
- アザチオプリンを服用している患者
- Functional New York Heart Association (NYHA) スコア II 以上
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アロプリノール
1 か月間は毎日 150 mg、残りの研究期間は毎日 300 mg (5 か月)
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包含基準を満たし、MSUS に MSU 結晶沈着を示唆する形態構造変化がある個人は、150 mg の用量でアロプリノールによる治療を開始し、1 か月間経口摂取し、その後 300 mg に増やします。 個人の残りの投薬は変更されません。 参加者がアロプリノールに対して過敏症を示す場合、彼らは投薬を中止し、調査から除外されます。 治療を開始してから3か月後、参加者は身体検査を受け、治療の継続を確認し（必要に応じて投与量を調整します）、臨床検査のために血液サンプルを採取します. 治療開始から6か月後、参加者はMSUSによって再評価され、別の血液サンプルが採取されます。研究が終了したら、アロプリノールによる治療の継続または終了は、各参加者の医師の医学的判断によって決定されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (インターロイキン 1β (IL-1β)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (腫瘍壊死因子) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (インターロイキン 6 (IL-6)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (インターフェロン-γ) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (インターロイキン 18 (IL-18)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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炎症性サイトカイン (インターロイキン 17 (IL-17)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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ケモカイン (インターロイキン 8 (IL-8)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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ケモカイン (単球走化性タンパク質 1 (MCP-1)) の変化を測定するには
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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マイクロRNA（miR）の変化を測定する（miR-155）
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6ヶ月
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炎症マーカー
時間枠：6ヶ月
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Cluster of Differentiation 28 (CD4+CD28null) の発現を欠く Cluster of Differentiation 4 細胞の割合の変化を測定するには
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6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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筋骨格超音波
時間枠：6ヶ月
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尿酸一ナトリウム結晶によって引き起こされる超音波検査による要素病変の存在: (二重輪郭徴候は、規則的または不規則、連続的または断続的な超音波照射角度とは無関係に、関節硝子軟骨の表層にある高エコーの異常なバンドであり、軟骨間期徴候)
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6ヶ月
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筋骨格超音波
時間枠：6ヶ月
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尿酸一ナトリウム結晶によって引き起こされる超音波検査による元素病変の存在: (Tophi は、場所に関係なく、不均一な外接集合体として記述され、高エコーおよび/または低エコーであり、小さな無響ハローに囲まれ、後方音響を持つ可能性があります。影の多い）
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6ヶ月
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筋骨格超音波
時間枠：6ヶ月
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尿酸一ナトリウム結晶によって引き起こされる超音波検査による元素病変の存在: (凝集体は、場所に関係なく、利得が最小に減少したり、超音波照射角度が変化したりした場合でも、高度の反射率を維持する不均一な高エコー病巣として説明されます。後部音響影を作成することがあります)
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6ヶ月
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筋骨格超音波
時間枠：6ヶ月
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尿酸一ナトリウム結晶によって引き起こされる超音波検査による元素病変の存在: (びらんは、2 つの垂直面で見られる骨表面の中断として説明されます)
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6ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Luis M Amezcua-Guerra, MD、Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez
出版物と役立つリンク
一般刊行物
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主要日程の研究
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- CardiologiaIC
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