Влияние аллопуринола на воспаление и ультразвуковые изменения у людей с повышенным уровнем мочевой кислоты, но без симптомов

Подагра является наиболее распространенным воспалительным ревматологическим заболеванием среди молодых мужчин, которым страдает около 4% населения в целом. Вызывается отложением кристаллов моноурата натрия (МУН), которые образуются из-за высокой концентрации урата в сыворотке. В настоящее время не существует универсального определения гиперурикемии, но Сеть подагры, гиперурикемии и заболеваний, связанных с кристаллами (G-CAN), определяет гиперурикемию как концентрацию уратов в крови выше порога насыщения, который обычно понимается как уровень уратов выше 7 мг/дл. . В этом исследовании термин урат будет использоваться как конечный циркулирующий продукт фермента ксантиноксидазы в метаболизме пуринов, который способствует осаждению и образованию кристаллов МСУ. Даже тяжелая гиперурикемия часто протекает бессимптомно, клинические проявления могут быть клиническими проявлениями подагрического артрита, мочекислой нефропатии, мочекаменной болезни и/или хронической тофациозной подагры.

Актуальность бессимптомной гиперурикемии заключается в связи с другими хроническими дегенеративными заболеваниями, включая атеросклероз, системную артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и хроническую болезнь почек.

Логистический регрессионный анализ, проведенный Zhu et al., специально посвященный демографическим характеристикам подагры и бессимптомной гиперурикемии на основе данных Национального обследования здоровья и питания (NHANES), показал, что общая распространенность гиперурикемии составляет 13,2%, что соответствует примерно 26,6 млн. лица. Кроме того, было замечено, что гиперурикемия увеличивается с возрастом, она чаще встречается у лиц старше 65 лет, распространенность составляет 31%, что соответствует примерно 10,7 миллионам взрослых американцев. Другие эпидемиологические исследования подтвердили взаимосвязь между бессимптомной гиперурикемией и различными сопутствующими заболеваниями, например, атеросклеротическим заболеванием, системной артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Эти исследования показывают, что повышенный уровень уратов является независимым фактором сердечно-сосудистого риска. Их результаты также предполагают, что снижение уровня уратов в сыворотке связано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на это, в настоящее время нет показаний к гипоурикемическому фармакологическому лечению лиц с гиперурикемией, у которых нет диагноза подагры, мочекаменной болезни, мочекислой нефропатии или в качестве профилактики синдрома лизиса опухоли. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), когортное исследование из Тайваня, показало более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний у лиц без диабета или предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, но с уровнем уратов в сыворотке выше 6,1 мг/дл. Наконец, наша группа показала, что наличие гиперурикемии при поступлении в отделение неотложной помощи удваивает краткосрочный риск смерти (30 дней) у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Гиперурикемия увеличивает риск атеросклероза до 60%. Считается, что причиной этого является активация криопиринового (NLRP3) белкового комплекса инфламмасом кристаллами MSU. Это способствует высвобождению провоспалительных цитокинов и хемокинов, особенно зрелых форм интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-18. Кроме того, фагоцитоз кристаллов MSU, осуществляемый нейтрофилами и макрофагами, индуцирует продукцию активных форм кислорода и азота, что приводит к окислительному стрессу и, следовательно, к дисфункции эндотелия. При хроническом хранении эти механизмы, вероятно, приводят к атеросклерозу. Надежные доказательства показали, что фармакологическое лечение, направленное на снижение уровня уратов, полезно для пациентов с подагрой, поскольку оно снижает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертность от всех причин. До сих пор существует группа лиц с хронически повышенным уровнем уратов без клинических проявлений, для которых фармакологическое лечение остается предметом дискуссий и споров. Несмотря на то, что некоторым из этих людей может помочь гипоурикемическая фармакологическая терапия, в настоящее время нет критериев для определения того, когда ее следует начинать. Первая линия лечения — ингибиторы ксантиноксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат. Оба препарата снижают уровень уратов в сыворотке в сопоставимых концентрациях, но исследование, проведенное для сравнения двух препаратов, показало, что аллопуринол индуцирует более значительную общую выживаемость, чем фебуксостат, поэтому лечение аллопуринолом является предпочтительным.

УЗИ опорно-двигательного аппарата (МСУЗИ) зарекомендовало себя как отличный неинвазивный диагностический инструмент для различных суставных и ревматологических заболеваний. Его ценность заключается в оценке сухожилий, связок, суставов и околосуставных мягких тканей. MSUS полезен на ранних стадиях заболевания, когда симптомы отсутствуют, а также на хронических стадиях с установленными морфоструктурными повреждениями. Было доказано, что он чувствителен к изменениям, поэтому его можно использовать для отслеживания морфоструктурных изменений в ходе лечения. Кроме того, наличие технологии цветного допплера и энергетического допплера (PD) позволяет визуализировать степень васкуляризации и ангиогенеза в пораженной ткани. Вот почему МСУЗИ считается безобидным методом визуализации, работающим без радиации, менее дорогостоящим и более доступным, чем большинство других технологий визуализации. Ряд исследований показывает актуальность MSUS для обнаружения морфоструктурных изменений, свидетельствующих об отложениях MSU, характерных для подагры. Ультрасонографические признаки, связанные с указанными отложениями, включают гиперэхогенное усиление поверхностного края гиалинового хряща, более известное как признак двойного контура, расширение полости сустава, агрегаты, тофусы и эрозии. Wright и соавт. сравнили возможности МСУЗИ и обычной рентгенографии для выявления эрозий, вторичных по отношению к подагре, на первом плюснефаланговом суставе у 78 пациентов. MSUS оказался лучшим в этом исследовании.

В предыдущих исследованиях наша группа наблюдала наличие морфоструктурных изменений, свидетельствующих об отложениях МУН, у лиц с бессимптомной гиперурикемией с помощью МСУЗИ. Изменения, наблюдаемые в суставах, были аналогичны таковым у больных с диагнозом подагра. Основными находками были гиперэхогенное усиление поверхностного края гиалинового хряща (признак двойного контура) на бедренном хряще и первом плюснефаланговом суставе, внутрисуставные тофусы, а также надколенниковая и ахиллова энтезопатия. Эти результаты с тех пор были воспроизведены даже на животных моделях, подтверждая, что бессимптомная гиперурикемия вызывает морфоструктурные изменения в различных тканях (гиалиновый хрящ, энтезы, сухожилия и субхондральная кость), прежде чем привести к острому приступу подагры или эпизоду мочекаменной болезни.

Недавно наша группа исследовала возможную связь между морфоструктурными изменениями, свидетельствующими об отложениях МСУ, и повышением маркеров воспаления у лиц с бессимптомной гиперурикемией. Для этого были исследованы три группы: первую составили лица с бессимптомной гиперурикемией, вторую - больные хронической подагрой, а третью - лица с нормоурикемией в качестве контрольной группы. Всем участникам было выполнено МСУЗИ коленного, голеностопного и первого плюснефалангового суставов с целью поиска морфоструктурных изменений, свидетельствующих об отложениях МСУ. Концентрации в сыворотке ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, интерферона-γ (ИНФ) и фактора некроза опухоли (ФНО) были измеряется у всех участников. Уровни следующих хемокинов IL-8, также известного как хемокиновый лиганд 8 с мотивом C-X-C (CXCL8), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1), также известного как хемокиновый лиганд 2 с мотивом C-C (CCL2), и пептида, активирующего нейтрофилы эпителиального происхождения 78 (ENA-78), также известный как хемокиновый лиганд 5 мотива C-X-C (CXCL5), и микроРНК (миР) миР-146а, миР-155 и миР-223 также были количественно определены.

В этом исследовании исследователи обнаружили, что у людей с бессимптомной гиперурикемией уровни цитокинов и хемокинов аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с подагрой; более примечательно, что концентрация в сыворотке IL-6, IL-8 и миР-155 была значительно выше в обеих группах по сравнению с контрольной группой с нормоурикемией. Также была обнаружена значительная связь между присутствием кристаллов MSU (независимо от уровней мочевой кислоты) и более высокими уровнями IL-6, IL-8 и miR-155. Это первое исследование, предполагающее, что наличие отложений МУ (выявляемых с помощью МСУЗИ) является маркером воспалительной активности, независимо от наличия или отсутствия предшествующих эпизодов подагрического артрита.

Повышенный уровень воспалительных цитокинов, хемокинов и микроРНК у лиц с бессимптомной гиперурикемией делает вопрос о необходимости фармакологического лечения в этой группе еще более актуальным.

Чем больше знаний о начале и прогрессировании атеросклеротического поражения сердца приобретается, тем очевиднее становится взаимосвязь местных и системных воспалительных процессов.

О хроническом системном воспалении могут свидетельствовать различные явления преждевременного иммуностарения, среди которых особый интерес представляет потеря экспрессии ко-сигнализирующей молекулы кластера дифференцировки 28 (CD 28) из Т-CD4 + лимфоцитов. Процент кластера дифференцировки 4, в котором отсутствует экспрессия кластера дифференцировки 28 (CD4+CD28null), является достоверным маркером, который чувствителен к изменению хронического воспаления и атеросклеротического повреждения.

Собственно говоря, наличие активированных системных воспалительных путей может быть той этиопатогенной связью, которая объединяет стойкое повышение концентрации уратов в сыворотке крови с развитием ускоренного атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая ишемическую болезнь сердца. По этой логике, люди с бессимптомной гиперурикемией с признаками суставных отложений MSU могут получить пользу от гипоурикемического лечения, поскольку это снизит местное и системное воспаление.

Шкала, которую можно использовать для прогнозирования риска инфаркта миокарда или инсульта (QRISK3). В нем используются следующие переменные: возраст, пол, этническая принадлежность, потребление табака, предшествующий диагноз диабета, хронического заболевания почек, ревматоидного артрита, системной красной волчанки или тяжелого психического заболевания; семейный анамнез стенокардии или инфаркта миокарда в возрасте до 60 лет, использование препаратов для лечения эректильной дисфункции, антигипертензивных средств, атипичных нейролептиков или регулярное использование стероидов, индекс массы тела. Его алгоритм дает четыре результата: 10-летний риск в процентах, результат, который получит здоровый человек того же возраста, пола и этнической принадлежности, относительный риск и возраст, в котором здоровый человек будет иметь тот же риск, что и пациент. .