Auswirkungen von Allopurinol auf Entzündungen und Ultraschallveränderungen bei Menschen mit erhöhter Harnsäure, aber ohne Symptome

Gicht ist die am weitesten verbreitete entzündlich-rheumatische Erkrankung bei jungen Männern und betrifft etwa 4 % der Allgemeinbevölkerung. Verursacht durch die Ablagerung von Mononatriumurat (MSU)-Kristallen, die sich aufgrund hoher Uratkonzentrationen im Serum bilden. Derzeit gibt es keine allgemeingültige Definition für Hyperurikämie, aber das Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definiert Hyperurikämie als eine Uratkonzentration im Blut über der Sättigungsschwelle, die normalerweise als Uratspiegel über 7 mg/dl verstanden wird . Für diese Studie wird der Begriff Urat als zirkulierendes Endprodukt des Enzyms Xanthinoxidase im Purinstoffwechsel verwendet, das die Ausfällung und Bildung von MSU-Kristallen begünstigt. Selbst eine schwere Hyperurikämie ist oft asymptomatisch, das klinische Erscheinungsbild kann das einer Gichtarthritis, einer Harnsäurenephropathie, einer Urolithiasis und/oder einer chronischen tophasischen Gicht sein.

Die Relevanz der asymptomatischen Hyperurikämie liegt in der Beziehung zu anderen chronischen degenerativen Erkrankungen, einschließlich atherosklerotischer Erkrankungen, systemischer arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und chronischer Nierenerkrankung.

Eine von Zhu et al. durchgeführte logistische Regressionsanalyse, die speziell die demografischen Merkmale von Gicht und asymptomatischer Hyperurikämie auf der Grundlage der Daten des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) untersuchte, zeigte eine allgemeine Hyperurikämie-Prävalenz von 13,2 %, was etwa 26,6 Millionen entspricht Einzelpersonen. Außerdem wurde beobachtet, dass Hyperurikämie mit zunehmendem Alter zunimmt, wobei sie häufiger bei Personen über 65 Jahren auftritt, mit einer Prävalenz von 31 %, was etwa 10,7 Millionen amerikanischen Erwachsenen entspricht. Andere epidemiologische Studien haben die Beziehung zwischen asymptomatischer Hyperurikämie und verschiedenen Komorbiditäten, zum Beispiel atherosklerotische Erkrankung, systemische arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit und metabolisches Syndrom, belegt. Diese Studien deuten darauf hin, dass erhöhte Harnsäurespiegel ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor sind. Ihre Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass eine Senkung des Serumharnsäurespiegels mit einem Rückgang des Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen verbunden ist. Trotzdem gibt es derzeit keine Indikation für eine hypourikämische pharmakologische Behandlung für Personen mit Hyperurikämie, die keine Diagnose von Gicht, Urolithiasis, Harnsäurenephropathie oder als Prophylaxe für das Tumorlysesyndrom haben. Die I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), eine Kohortenstudie aus Taiwan, zeigte ein höheres kardiovaskuläres Risiko bei Personen ohne Diabetes oder frühere kardiovaskuläre Erkrankungen, aber mit Serumharnsäurespiegeln über 6,1 mg/dL. Schließlich hat unsere Gruppe gezeigt, dass das Vorhandensein einer Hyperurikämie bei der Aufnahme in die Notaufnahme das kurzfristige Todesrisiko (30 Tage) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verdoppelt.

Hyperurikämie erhöht das Arterioskleroserisiko um bis zu 60 %. Es wird angenommen, dass die Ursache dafür in der Aktivierung des Kryopyrin (NLRP3)-Proteinkomplexes des Inflammasoms durch die MSU-Kristalle liegt. Dies fördert die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine, insbesondere der reifen Formen von Interleukin (IL)-1β und IL-18. Darüber hinaus induziert die von Neutrophilen und Makrophagen ausgeführte Phagozytose von MSU-Kristallen die Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die alle zu oxidativem Stress und folglich zu endothelialer Dysfunktion führen. Bei chronischer Haltung ist es wahrscheinlich, dass diese Mechanismen zu Atherosklerose führen. Solide Beweise haben gezeigt, dass eine pharmakologische Behandlung zur Senkung des Harnsäurespiegels bei Patienten mit Gicht von Vorteil ist, da sie das Auftreten unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse und die Gesamtmortalität senkt. Es gibt immer noch eine Gruppe von Personen mit chronisch erhöhten Harnsäurespiegeln ohne klinische Manifestationen, für die die pharmakologische Behandlung weiterhin ein Diskussions- und Kontroversenthema ist. Obwohl einige dieser Personen von einer hypourikämischen pharmakologischen Therapie profitieren könnten, gibt es derzeit keine Kriterien zur Bestimmung, wann damit begonnen werden sollte. Die erste Behandlungslinie sind Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol und Febuxostat. Beide senken den Serumurat in vergleichbaren Konzentrationen, aber eine Studie, die die beiden Wirkstoffe vergleicht, zeigte, dass Allopurinol eine signifikantere Gesamtüberlebensrate induziert als Febuxostat, weshalb eine Behandlung mit Allopurinol bevorzugt wird.

Der muskuloskelettale Ultraschall (MSUS) hat sich als hervorragendes, nicht-invasives Diagnoseinstrument für verschiedene Gelenk- und rheumatologische Erkrankungen erwiesen. Sein Wert liegt in der Beurteilung von Sehnen, Bändern, Gelenken und periartikulärem Weichgewebe. MSUS ist in frühen Stadien einer Krankheit nützlich, wenn keine Symptome vorhanden sind, und auch in den chronischen Stadien mit etablierten morphostrukturellen Schäden. Eine Veränderung hat sich als sinnvoll erwiesen, so dass morphostrukturelle Veränderungen im Behandlungsverlauf mit ihr verfolgt werden können. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung von Farbdoppler- und Power-Doppler (PD)-Technologie die Visualisierung des Grades der Vaskularisierung und Angiogenese im betroffenen Gewebe. Dies sind die Gründe, warum MSUS als harmloses bildgebendes Verfahren gilt, das ohne Strahlung arbeitet, weniger kostspielig und zugänglicher ist als die meisten anderen bildgebenden Verfahren. Eine Reihe von Studien zeigt die Relevanz von MSUS für die Erkennung von morphostrukturellen Veränderungen, die auf MSU-Ablagerungen hindeuten, die charakteristisch für Gicht sind. Die mit diesen Ablagerungen verbundenen sonographischen Zeichen sind eine echoreiche Verstärkung des oberflächlichen Randes des hyalinen Knorpels, besser bekannt als das Doppelkonturzeichen, eine Erweiterung der Gelenkhöhle, Aggregate, Tophi und Erosionen. Wright et al. verglichen die Fähigkeit von MSUS und konventioneller Radiographie, Erosionen infolge von Gicht am ersten Großzehengrundgelenk von 78 Patienten zu erkennen. MSUS erwies sich in dieser Studie als überlegen.

In früheren Studien hat unsere Gruppe das Vorhandensein von morphostrukturellen Veränderungen beobachtet, die auf MSU-Ablagerungen bei Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie hindeuten, die MSUS verwenden. Die in den Gelenken beobachtete Veränderung war ähnlich wie bei Patienten mit einer Gichtdiagnose. Die Hauptbefunde waren eine echoreiche Anreicherung des oberflächlichen Randes des hyalinen Knorpels (Doppelkonturzeichen) am Oberschenkelknorpel und am ersten Metatarsophalangealgelenk, intraartikuläre Tophi sowie Patella- und Achilles-Enthesiopathie. Diese Ergebnisse wurden seitdem sogar in Tiermodellen repliziert, was unterstützt, dass eine asymptomatische Hyperurikämie morphostrukturelle Veränderungen in verschiedenen Geweben (hyaliner Knorpel, Enthesen, Sehnen und subchondraler Knochen) induziert, bevor sie zu einem akuten Gichtanfall oder einer Urolithiasis-Episode führt.

Kürzlich untersuchte unsere Gruppe einen möglichen Zusammenhang zwischen morphostrukturellen Veränderungen, die auf MSU-Ablagerungen hindeuten, und der Erhöhung von Entzündungsmarkern bei Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie. Dazu wurden drei Gruppen untersucht: die erste aus Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie, die zweite aus Patienten mit chronischer Gicht und die dritte aus normourikämischen Personen als Kontrollgruppe. Alle Teilnehmer erhielten eine MSUS des Knies, des Sprunggelenks und des ersten Metatarsophalangealgelenks, um nach morphostrukturellen Veränderungen zu suchen, die auf MSU-Ablagerungen hindeuten. Die Serumkonzentrationen von IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, Interferon-γ(INF) und Tumornekrosefaktor (TNF) waren bei allen Teilnehmern gemessen. Die Spiegel der folgenden Chemokine IL-8, auch bekannt als C-X-C-Motiv-Chemokin-Ligand 8 (CXCL8), Monozyten-Chemoattractant-Protein 1 (MCP-1), auch bekannt als C-C-Motiv-Chemokin-Ligand 2 (CCL2), und Neutrophilen-aktivierendes Peptid 78 aus Epithelzellen (ENA-78), auch bekannt als C-X-C-Motiv-Chemokinligand 5 (CXCL5), und microRNA(miR) miR-146a, miR-155 und miR-223 wurden ebenfalls quantifiziert.

In dieser Studie stellten die Forscher fest, dass Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie ähnliche Zytokin- und Chemokinspiegel aufweisen wie Patienten mit Gicht; insbesondere waren die Serumkonzentrationen von IL-6, IL-8 und miR-155 in beiden Gruppen im Vergleich zu den normourikämischen Kontrollen signifikant höher. Außerdem wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von MSU-Kristallen (unabhängig von Harnsäurespiegeln) und höheren Spiegeln von IL-6, IL-8 und miR-155 gefunden. Dies ist die erste Studie, die darauf hindeutet, dass das Vorhandensein von MSU-Ablagerungen (nachgewiesen durch MSUS) ein Marker für entzündliche Aktivität ist, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen früherer Gichtarthritis-Episoden.

Die erhöhten Spiegel an entzündlichen Zytokinen, Chemokinen und microRNA bei Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie machen die Frage nach der Notwendigkeit einer pharmakologischen Behandlung in dieser Gruppe noch relevanter.

Je mehr Erkenntnisse über Beginn und Verlauf atherosklerotischer Herzerkrankungen gewonnen werden, desto deutlicher wird, dass lokale und systemische Entzündungsprozesse assoziiert sind.

Chronische, systemische Entzündungen können durch verschiedene vorzeitige Immunseneszenzphänomene nachgewiesen werden, unter denen der Verlust der Expression des co-signalisierenden Moleküls Cluster of Differentiation 28 (CD 28) von T CD4 + -Lymphozyten von besonderem Interesse ist. Der Prozentsatz des Differenzierungsclusters 4, dem die Expression des Differenzierungsclusters 28 (CD4+ CD28null) fehlt, ist ein zuverlässiger Marker, der für Veränderungen bei chronischen Entzündungen und atherosklerotischen Schäden empfindlich ist.

Tatsächlich könnte das Vorhandensein aktivierter systemischer Entzündungswege die ätiopathogene Verbindung sein, die eine anhaltende Erhöhung der Urat-Serumkonzentration mit der Entwicklung einer beschleunigten Atherosklerose und nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen, einschließlich einer koronaren Herzkrankheit, verbindet. Nach dieser Logik sind Personen mit asymptomatischer Hyperurikämie mit Anzeichen von MSU-Gelenkablagerungen diejenigen, die von einer hypourikämischen Behandlung profitieren könnten, da dies die lokale und systemische Entzündung verringern würde.

Ein Score, der zur Vorhersage des Myokardinfarkt- oder Schlaganfallrisikos verwendet werden kann (QRISK3). Die verwendeten Variablen sind Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Tabakkonsum, vorherige Diagnose von Diabetes, chronischer Nierenerkrankung, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes oder schwerer psychiatrischer Erkrankung; Familiengeschichte von Angina pectoris oder Myokardinfarkt vor dem 60. Lebensjahr, Einnahme von Arzneimitteln gegen erektile Dysfunktion, Antihypertensiva, atypische Antipsychotika oder regelmäßige Einnahme von Steroiden und Body-Mass-Index. Sein Algorithmus liefert vier Ergebnisse: 10-Jahres-Risiko in Prozent, das Ergebnis, das eine gesunde Person gleichen Alters, Geschlechts und ethnischer Zugehörigkeit erhalten würde, relatives Risiko und das Alter, in dem eine gesunde Person das gleiche Risiko wie der Patient hätte .