Efeitos do alopurinol na inflamação e alterações ultrassonográficas em pessoas com ácido úrico elevado, mas sem sintomas

A gota é a doença reumatológica inflamatória mais prevalente entre homens jovens, afetando cerca de 4% da população geral. Causada pelo depósito de cristais de urato monossódico (MSU) que se formam devido a altas concentrações de urato no soro. Atualmente, não existe uma definição universal para hiperuricemia, mas The Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) define hiperuricemia como uma concentração de urato no sangue acima do limiar de saturação, que geralmente é entendido como níveis de urato acima de 7 mg/dL . Para este estudo, o termo urato será utilizado como o produto circulante final da enzima xantina oxidase no metabolismo das purinas que favorece a precipitação e formação de cristais de MSU. Embora a hiperuricemia seja frequentemente assintomática, a apresentação clínica pode ser de artrite gotosa, nefropatia por ácido úrico, urolitíase e/ou gota tofácea crônica.

A relevância da hiperuricemia assintomática reside na relação com outras doenças crônico-degenerativas, incluindo doença aterosclerótica, hipertensão arterial sistêmica, doença arterial coronariana e doença renal crônica.

Uma análise de regressão logística feita por Zhu et al, observando especificamente os dados demográficos da gota e da hiperuricemia assintomática com base nos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), mostrou uma prevalência geral de hiperuricemia de 13,2%, o que corresponde a cerca de 26,6 milhões indivíduos. Adicionalmente, observou-se que a hiperuricemia aumenta com a idade, sendo mais comum em indivíduos acima de 65 anos, prevalência de 31%, correspondendo a aproximadamente 10,7 milhões de adultos americanos. Outros estudos epidemiológicos evidenciaram a relação entre hiperuricemia assintomática e diferentes comorbidades, por exemplo, doença aterosclerótica, hipertensão arterial sistêmica, doença arterial coronariana e síndrome metabólica. Esses estudos sugerem que níveis elevados de urato são um fator de risco cardiovascular independente. Suas descobertas também sugerem que a redução dos níveis séricos de urato está associada a uma queda no risco de complicações cardiovasculares. Apesar disso, atualmente não há indicação de tratamento farmacológico hipouricêmico para indivíduos com hiperuricemia que não tenham diagnóstico de gota, urolitíase, nefropatia por ácido úrico ou como profilaxia para síndrome de lise tumoral. O I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), um estudo de coorte de Taiwan, mostrou maior risco cardiovascular em indivíduos sem diabetes ou doença cardiovascular prévia, mas com níveis séricos de urato acima de 6,1 mg/dL. Por fim, nosso grupo demonstrou que a presença de hiperuricemia na admissão na sala de emergência dobra o risco de morte em curto prazo (30 dias) em pacientes com doença coronariana.

A hiperuricemia aumenta o risco de aterosclerose em até 60%. Acredita-se que a causa disso esteja na ativação do complexo protéico da criopirina do inflamassoma (NLRP3) pelos cristais de MSU . Isso promove a liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, particularmente as formas maduras de interleucina (IL)-1β e IL-18. Além disso, a fagocitose dos cristais de MSU, executada por neutrófilos e macrófagos, induz a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que levam ao estresse oxidativo e, consequentemente, à disfunção endotelial. Quando mantidos cronicamente, é provável que esses mecanismos resultem em aterosclerose. Evidências sólidas têm mostrado que o tratamento farmacológico visando a redução dos níveis de urato é benéfico em pacientes com gota, uma vez que reduz a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos e mortalidade por todas as causas. Existe ainda um grupo de indivíduos com níveis de urato cronicamente elevados sem manifestações clínicas para os quais o tratamento farmacológico permanece um tema de debate e controvérsia. Embora alguns desses indivíduos possam se beneficiar da terapia farmacológica hipouricêmica, atualmente não há critérios para determinar quando ela deve ser iniciada. A primeira linha de tratamento são os inibidores da xantina oxidase, como alopurinol e febuxostate. Ambos reduzem o urato sérico em concentrações comparáveis, mas um estudo realizado comparando os dois agentes mostrou que o alopurinol induz uma taxa de sobrevivência global mais significativa do que o febuxostate, portanto, o tratamento com alopurinol é preferido.

A ultrassonografia musculoesquelética (MSUS) provou ser uma excelente ferramenta diagnóstica não invasiva para diferentes doenças articulares e reumatológicas. Seu valor reside na avaliação de tendões, ligamentos, articulações e tecidos moles periarticulares. O MSUS é útil nos estágios iniciais de uma doença, quando não há sintomas, e também nos estágios crônicos com dano morfoestrutural estabelecido. Ele provou ser sensível a mudanças, portanto pode ser usado para acompanhar alterações morfoestruturais durante o tratamento. Além disso, ter a tecnologia doppler colorido e power doppler (PD) permite a visualização do grau de vascularização e angiogênese no tecido afetado. Estas são as razões pelas quais o MSUS é considerado um método de imagem inócuo que funciona sem radiação, que é menos dispendioso e mais acessível do que a maioria das outras tecnologias de imagem. Uma série de estudos mostra a relevância do MSUS para a detecção de alterações morfoestruturais sugestivas de depósitos de MSU característicos da gota. Os sinais ultrassonográficos relacionados a esses depósitos são realce hiperecogênico da margem superficial da cartilagem hialina, mais conhecido como sinal do duplo contorno, alargamento da cavidade articular, agregados, tofos e erosões. Wright et al compararam a capacidade do MSUS e da radiografia convencional em detectar erosões secundárias à gota na primeira articulação metatarsofalangeana de 78 pacientes. MSUS provou ser superior nesse estudo.

Em estudos anteriores, nosso grupo observou a presença de alterações morfoestruturais sugestivas de depósitos de MSU em indivíduos com hiperuricemia assintomática usando MSUS. A alteração observada nas articulações foi semelhante à dos pacientes com diagnóstico de gota. Os principais achados foram realce hiperecogênico da margem superficial da cartilagem hialina (sinal do duplo contorno) na cartilagem femoral e na primeira articulação metatarsofalangeana, tofos intraarticulares, bem como entesopatia patelar e aquilesia. Desde então, esses resultados foram replicados mesmo em modelos animais, suportando que a hiperuricemia assintomática induz alterações morfoestruturais em diferentes tecidos (cartilagem hialina, ênteses, tendões e osso subcondral) antes de levar a um ataque agudo de gota ou a um episódio de urolitíase.

Recentemente, nosso grupo investigou uma possível associação entre alterações morfoestruturais sugestivas de depósitos de MSU e a elevação de marcadores de inflamação em indivíduos com hiperuricemia assintomática. Para tanto, foram estudados três grupos: o primeiro formado por indivíduos com hiperuricemia assintomática, o segundo formado por pacientes com gota crônica e o terceiro composto por indivíduos normoicêmicos como grupo controle. Todos os participantes fizeram um MSUS do joelho, tornozelo e primeira articulação metatarsofalângica em busca de alterações morfoestruturais sugestivas de depósitos de MSU. As concentrações séricas de IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferon-γ(INF) e fator de necrose tumoral (TNF) foram medida em todos os participantes. Os níveis das seguintes quimiocinas IL-8 também conhecida como C-X-C Motif chemokine ligand 8 (CXCL8), monocyte quimioattractant protein 1 (MCP-1) também conhecida como C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) e peptídeo ativador de neutrófilos derivado do epitélio 78 (ENA-78) também conhecido como C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5), e microRNA(miR) miR-146a, miR-155 y miR-223 também foram quantificados.

Nesse estudo, os pesquisadores constataram que indivíduos com hiperuricemia assintomática apresentam níveis de citocinas e quimiocinas semelhantes aos observados em pacientes com gota; mais notavelmente, a concentração sérica de IL-6, IL-8 e miR-155 foram significativamente maiores em ambos os grupos quando comparadas aos controles nomouricêmicos. Além disso, foi encontrada uma relação significativa entre a presença de cristais de MSU (independente dos níveis de ácido urato) e níveis mais elevados de IL-6, IL-8 e miR-155. Este é o primeiro estudo a sugerir que a presença de depósitos de MSU (detectados por MSUS) é um marcador de atividade inflamatória independente da existência ou ausência de episódios prévios de artrite gotosa.

Os níveis elevados de citocinas inflamatórias, quimiocinas e microRNA em indivíduos com hiperuricemia assintomática torna ainda mais relevante questionar a necessidade de tratamento farmacológico neste grupo.

Quanto mais se conhece o início e a progressão da cardiopatia aterosclerótica, mais evidente se torna a associação de processos inflamatórios locais e sistêmicos.

A inflamação sistêmica crônica pode ser evidenciada por diferentes fenômenos de imunossenescência precoce, entre eles a perda de expressão da molécula co-sinalizadora Cluster of Differentiation 28(CD 28) dos linfócitos T CD4+. A porcentagem do Cluster de Diferenciação 4 que não possui a expressão do Cluster de Diferenciação 28 (CD4+ CD28null) é um marcador confiável que é sensível à mudança de inflamação crônica e dano aterosclerótico.

De fato, a presença de vias inflamatórias sistêmicas ativadas poderia ser o elo etiopatogênico que une uma elevação persistente da concentração sérica de urato com o desenvolvimento de aterosclerose acelerada e eventos cardiovasculares adversos, incluindo doença arterial coronariana. Por essa lógica, os indivíduos com hiperuricemia assintomática com evidência de depósitos articulares de MSU são os que poderiam se beneficiar do tratamento hipouricêmico, pois isso diminuiria a inflamação local e sistêmica.

Uma pontuação que pode ser usada para prever o risco de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (QRISK3). As variáveis ​​que utiliza são idade, sexo, etnia, tabagismo, diagnóstico prévio de diabetes, doença renal crônica, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico ou doença psiquiátrica grave; história familiar de angina ou infarto do miocárdio antes dos 60 anos, uso de medicamentos para disfunção erétil, anti-hipertensivos, antipsicóticos atípicos ou uso regular de esteroides e índice de massa corporal. Seu algoritmo fornece quatro resultados: risco de 10 anos dado como uma porcentagem, o resultado que uma pessoa saudável da mesma idade, gênero e etnia obteria, risco relativo e a idade em que um indivíduo saudável teria o mesmo risco que o paciente .