Účinky alopurinolu na záněty a ultrazvukové změny u lidí se zvýšenou kyselinou močovou, ale bez příznaků

Dna je nejčastější zánětlivé revmatologické onemocnění mezi mladými muži, které postihuje asi 4 % běžné populace. Způsobeno ukládáním krystalů urátů monosodných (MSU), které se tvoří kvůli vysokým koncentracím urátů v séru. V současné době neexistuje žádná univerzální definice hyperurikemie, ale The Gout, Hyperurikemia a Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definují hyperurikémii jako koncentraci urátu v krvi nad prahem nasycení, což je obvykle chápáno jako hladiny urátů nad 7 mg/dl. . Pro tuto studii bude termín urát používán jako konečný cirkulující produkt enzymu xanthinoxidázy v metabolismu purinů, který podporuje precipitaci a tvorbu krystalů MSU. I těžká hyperurikémie je často asymptomatická, klinickým projevem může být dnavá artritida, nefropatie kyseliny močové, urolitiáza a/nebo chronická tofická dna.

Význam asymptomatické hyperurikémie spočívá ve vztahu k dalším chronickým degenerativním onemocněním, včetně aterosklerotického onemocnění, systémové arteriální hypertenze, ischemické choroby srdeční a chronického onemocnění ledvin.

Logistická regresní analýza provedená Zhu et al, která se konkrétně zabývala demografickými údaji dny a asymptomatické hyperurikémie na základě údajů z The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), ukázala obecnou prevalenci hyperurikémie 13,2 %, což odpovídá přibližně 26,6 milionům Jednotlivci. Navíc bylo pozorováno, že hyperurikémie se zvyšuje s věkem, je častější u jedinců starších 65 let, prevalence 31 %, což odpovídá přibližně 10,7 milionům dospělých Američanů. Jiné epidemiologické studie prokázaly vztah mezi asymptomatickou hyperurikémií a různými komorbiditami, například aterosklerotickým onemocněním, systémovou arteriální hypertenzí, onemocněním koronárních tepen a metabolickým syndromem. Tyto studie naznačují, že zvýšené hladiny urátu jsou nezávislým kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Jejich zjištění také naznačují, že snížení hladiny urátů v séru je spojeno se snížením rizika kardiovaskulárních komplikací. Přesto v současné době neexistuje indikace k hypourikemické farmakologické léčbě u jedinců s hyperurikémií, kteří nemají diagnostikovanou dnu, urolitiázu, kyselou močovou nefropatii nebo jako profylaxi syndromu z rozpadu tumoru. Studie I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), kohortová studie z Tchaj-wanu, ukázala vyšší kardiovaskulární riziko u jedinců bez diabetu nebo předchozího kardiovaskulárního onemocnění, ale s hladinami urátů v séru nad 6,1 mg/dl. A konečně, naše skupina prokázala, že přítomnost hyperurikémie při příjmu na pohotovost zdvojnásobuje krátkodobé riziko úmrtí (30 dní) u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Hyperurikémie zvyšuje riziko aterosklerózy až o 60 %. Předpokládá se, že příčinou toho je aktivace kryopyrinového (NLRP3) proteinového komplexu zánětu krystaly MSU. To podporuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů, zejména zralých forem interleukinu (IL)-1β a IL-18. Kromě toho fagocytóza krystalů MSU prováděná neutrofily a makrofágy indukuje produkci reaktivních forem kyslíku a dusíku, které všechny vedou k oxidativnímu stresu a následně k endoteliální dysfunkci. Při chronickém držení je pravděpodobné, že tyto mechanismy vyústí v aterosklerózu. Solidní důkazy ukázaly, že farmakologická léčba zaměřená na snížení hladin urátů je prospěšná u pacientů s dnou, protože snižuje výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod a mortalitu ze všech příčin. Stále existuje skupina jedinců s chronicky zvýšenými hladinami urátů bez klinických projevů, u kterých zůstává farmakologická léčba předmětem diskusí a kontroverzí. I když někteří z těchto jedinců by mohli mít prospěch z hypourikemické farmakologické terapie, v současné době neexistují žádná kritéria pro stanovení, kdy by měla být zahájena. První linií léčby jsou inhibitory xantinoxidázy jako allopurinol a febuxostat. Oba nižší uráty v séru ve srovnatelných koncentracích, ale studie provedená srovnávající tyto dvě látky ukázala, že alopurinol indukuje významnější míru globálního přežití než febuxostat, proto je preferována léčba alopurinolem.

Muskuloskeletální ultrazvuk (MSUS) se ukázal jako vynikající neinvazivní diagnostický nástroj pro různá kloubní a revmatologická onemocnění. Jeho hodnota spočívá v hodnocení šlach, vazů, kloubů a periartikulárních měkkých tkání. MSUS je užitečný v časných stádiích onemocnění, kdy nejsou přítomny žádné příznaky, a také v chronických stádiích s prokázaným morfostrukturním poškozením. Ukázalo se, že je rozumné ho měnit, takže s ním lze navázat na morfostrukturální změny v průběhu léčby. Navíc technologie barevného dopplera a power dopplera (PD) umožňuje vizualizaci stupně vaskularizace a angiogeneze v postižené tkáni. To jsou důvody, proč je MSUS považována za neškodnou zobrazovací metodu, která funguje bez záření, která je méně nákladná a dostupnější než většina ostatních zobrazovacích technologií. Řada studií ukazuje význam MSUS pro detekci morfostrukturálních změn svědčících pro depozity MSU, které se charakteristicky vyskytují u dny. Ultrasonografické příznaky související s uvedenými ložisky jsou hyperechogenní zesílení povrchového okraje hyalinní chrupavky, lépe známé jako znak dvojitého obrysu, rozšíření kloubní dutiny, agregáty, tofy a eroze. Wright et al porovnali schopnost MSUS a konvenční radiografie detekovat eroze sekundární k dně na prvním metatarzofalangeálním kloubu u 78 pacientů. MSUS se v této studii ukázal jako lepší.

V předchozích studiích naše skupina pozorovala přítomnost morfostrukturálních změn svědčících pro depozita MSU u jedinců s asymptomatickou hyperurikémií pomocí MSUS. Změna pozorovaná na kloubech byla podobná jako u pacientů s diagnózou dny. Hlavními nálezy bylo hyperechogenní zvětšení povrchového okraje hyalinní chrupavky (dvojitý obrysový znak) na chrupavce stehenní a prvním metatarzofalangeálním kloubu, intraartikulární tofy a také patelární a Achillova entezopatie. Tyto výsledky byly od té doby replikovány i na zvířecích modelech, což podporuje, že asymptomatická hyperurikémie vyvolává morfostrukturální změny v různých tkáních (hyalinní chrupavka, úpony, šlachy a subchondrální kosti), než vede k akutnímu záchvatu dny nebo epizodě urolitiázy.

Nedávno naše skupina zkoumala možnou souvislost mezi morfostrukturálními změnami naznačujícími depozita MSU a elevací markerů zánětu u jedinců s asymptomatickou hyperurikémií. Za tímto účelem byly studovány tři skupiny: první složená z jedinců s asymptomatickou hyperurikémií, druhá tvořená pacienty s chronickou dnou a třetí složená z normourikemických jedinců jako kontrolní skupina. Všichni účastníci dostali MSUS kolena, kotníku a prvního metatarzofalangeálního kloubu při hledání morfostrukturálních změn svědčících pro depozita MSU. Sérové ​​koncentrace IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferonu -γ(INF) a tumorálního nekrotického faktoru (TNF) byly měřeno u všech účastníků. Hladiny následujících chemokinů IL-8 také známých jako chemokinový ligand 8 motivu C-X-C (CXCL8), protein chemoatraktantu monocytů 1 (MCP-1) také známý jako chemokinový ligand 2 motivu C-C (CCL2) a peptid aktivující neutrofily odvozený od epitelu 78 (ENA-78) také známý jako chemokinový ligand 5 C-X-C motivu (CXCL5) a microRNA(miR) miR-146a, miR-155y miR-223 byly také kvantifikovány.

V této studii výzkumníci zjistili, že jedinci s asymptomatickou hyperurikémií vykazují podobné hladiny cytokinů a chemokinů, jaké byly pozorovány u pacientů s dnou; zejména sérové ​​koncentrace IL-6, IL-8 a miR-155 byly významně vyšší v obou skupinách ve srovnání s normourikemickými kontrolami. Rovněž byl nalezen významný vztah mezi přítomností krystalů MSU (nezávisle na hladinách kyseliny urátové) a vyššími hladinami IL-6, IL-8 a miR-155. Toto je první studie, která naznačuje, že přítomnost depozit MSU (detekovaná pomocí MSUS) je markerem zánětlivé aktivity nezávisle na existenci nebo absenci předchozích epizod dnavé artritidy.

Zvýšené hladiny zánětlivých cytokinů, chemokinů a mikroRNA u jedinců s asymptomatickou hyperurikémií činí zpochybňování potřeby farmakologické léčby u této skupiny ještě aktuálnější.

Čím více poznatků o začátku a progresi aterosklerotického srdečního onemocnění je získáno, tím více je zřejmé, že lokální a systémové zánětlivé procesy jsou spojeny.

Chronický, systémový zánět může být doložen různými předčasnými imunosenescenčními jevy, mezi nimiž je zvláště zajímavá ztráta exprese molekuly ko-signalizujícího klastru diferenciace 28 (CD 28) z T CD4 + lymfocytů. Procento Cluster of Differentiation 4, které postrádá expresi Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null), je spolehlivým markerem, který je citlivý na změnu chronického zánětu a aterosklerotického poškození.

Přítomnost aktivovaných systémových zánětlivých drah by ve skutečnosti mohla být etiopatogenní vazbou, která spojuje přetrvávající zvýšení koncentrace urátů v séru s rozvojem akcelerované aterosklerózy a nežádoucích kardiovaskulárních příhod včetně onemocnění koronárních tepen. Podle této logiky jsou jedinci s asymptomatickou hyperurikémií s prokázanými MSU kloubními depozity těmi, kteří by mohli mít prospěch z hypourikemické léčby, protože by to snížilo lokální a systémový zánět.

Skóre, které lze použít k predikci rizika infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (QRISK3). Proměnné, které používá, jsou věk, pohlaví, etnická příslušnost, spotřeba tabáku, předchozí diagnostika diabetu, chronické onemocnění ledvin, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes nebo závažné psychiatrické onemocnění; rodinná anamnéza anginy pectoris nebo infarktu myokardu před 60. rokem věku, užívání léků na erektilní dysfunkci, antihypertenziva, atypická antipsychotika nebo pravidelné užívání steroidů a index tělesné hmotnosti. Jeho algoritmus poskytuje čtyři výsledky: 10leté riziko dané v procentech, výsledek, který by dostal zdravý člověk stejného věku, pohlaví a etnického původu, relativní riziko a věk, ve kterém by zdravý jedinec měl stejné riziko jako pacient. .