Effetti dell'allopurinolo sull'infiammazione e sui cambiamenti ecografici nelle persone con acido urico elevato ma senza sintomi

La gotta è la malattia reumatologica infiammatoria più diffusa tra i giovani, colpendo circa il 4% della popolazione generale. Causato dal deposito di cristalli di urato monosodico (MSU) che si formano a causa delle elevate concentrazioni di urato nel siero. Attualmente, non esiste una definizione universale per l'iperuricemia, ma The Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definisce l'iperuricemia come una concentrazione di urato nel sangue al di sopra della soglia di saturazione che di solito è intesa come livelli di urato superiori a 7 mg/dL . Per questo studio, il termine urato sarà utilizzato come prodotto circolante finale dell'enzima xantina ossidasi nel metabolismo delle purine che favorisce la precipitazione e la formazione di cristalli di MSU. Anche se l'iperuricemia è spesso asintomatica, la presentazione clinica può essere quella di artrite gottosa, nefropatia da acido urico, urolitiasi e/o gotta tofacea cronica.

La rilevanza dell'iperuricemia asintomatica risiede nella relazione con altre malattie degenerative croniche, tra cui la malattia aterosclerotica, l'ipertensione arteriosa sistemica, la malattia coronarica e la malattia renale cronica.

Un'analisi di regressione logistica effettuata da Zhu et al, esaminando specificamente i dati demografici della gotta e dell'iperuricemia asintomatica sulla base dei dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ha mostrato una prevalenza generale di iperuricemia del 13,2%, che corrisponde a circa 26,6 milioni individui. Inoltre, è stato osservato che l'iperuricemia aumenta con l'età, essendo più comune negli individui di età superiore ai 65 anni, prevalenza del 31%, corrispondente a circa 10,7 milioni di adulti americani. Altri studi epidemiologici hanno evidenziato la relazione tra iperuricemia asintomatica e diverse comorbidità, ad esempio malattia aterosclerotica, ipertensione arteriosa sistemica, malattia coronarica e sindrome metabolica. Questi studi suggeriscono che livelli elevati di urato sono un fattore di rischio cardiovascolare indipendente. I loro risultati suggeriscono anche che l'abbassamento dei livelli sierici di urato è associato a una diminuzione del rischio di complicanze cardiovascolari. Nonostante ciò, attualmente non vi è alcuna indicazione al trattamento farmacologico ipouricemico per i soggetti con iperuricemia che non hanno una diagnosi di gotta, urolitiasi, nefropatia da acido urico o come profilassi per la sindrome da lisi tumorale. L'I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), uno studio di coorte di Taiwan, ha mostrato un rischio cardiovascolare più elevato in individui senza diabete o precedenti malattie cardiovascolari ma con livelli di urato sierico superiori a 6,1 mg/dL. Infine, il nostro gruppo ha dimostrato che la presenza di iperuricemia al momento del ricovero in pronto soccorso raddoppia il rischio di morte a breve termine (30 giorni) nei pazienti con malattia coronarica.

L'iperuricemia aumenta il rischio di aterosclerosi fino al 60%. Si ritiene che la causa di ciò risieda nell'attivazione del complesso proteico della criopirina dell'inflammasoma (NLRP3) da parte dei cristalli MSU. Ciò promuove il rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie, in particolare le forme mature di interleuchina (IL)-1β e IL-18. Inoltre, la fagocitosi dei cristalli di MSU eseguita da neutrofili e macrofagi, induce la produzione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto che portano tutte allo stress ossidativo e di conseguenza alla disfunzione endoteliale. Se mantenuti cronicamente, è probabile che questi meccanismi causino l'aterosclerosi. Solide evidenze hanno dimostrato che il trattamento farmacologico volto a ridurre i livelli di urato è benefico nei pazienti con gotta poiché riduce l'insorgenza di eventi avversi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause. Esiste ancora un gruppo di individui con livelli di urato cronicamente elevati senza manifestazioni cliniche per i quali il trattamento farmacologico rimane argomento di dibattito e controversia. Anche se alcuni di questi individui potrebbero trarre beneficio dalla terapia farmacologica ipouricemica, attualmente non ci sono criteri per determinare quando dovrebbe essere iniziata. La prima linea di trattamento sono gli inibitori della xantina ossidasi come allopurinolo e febuxostat. Entrambi abbassano l'urato sierico in concentrazioni comparabili, ma uno studio condotto confrontando i due agenti ha dimostrato che l'allopurinolo induce un tasso di sopravvivenza globale più significativo rispetto a febuxostat, pertanto è preferibile il trattamento con allopurinolo.

L'ecografia muscoloscheletrica (MSUS) ha dimostrato di essere un eccellente strumento diagnostico non invasivo per diverse malattie articolari e reumatologiche. Il suo valore risiede nella valutazione di tendini, legamenti, articolazioni e tessuti molli periarticolari. MSUS è utile nelle fasi iniziali di una malattia, quando non sono presenti sintomi, e anche nelle fasi croniche con danno morfostrutturale accertato. Ha dimostrato di essere sensibile al cambiamento, quindi può essere utilizzato per seguire i cambiamenti morfostrutturali durante il corso del trattamento. Inoltre, la tecnologia color doppler e power doppler (PD) consente la visualizzazione del grado di vascolarizzazione e angiogenesi nel tessuto interessato. Questi sono i motivi per cui MSUS è considerato un metodo di imaging innocuo che funziona senza radiazioni, che è meno costoso e più accessibile rispetto alla maggior parte delle altre tecnologie di imaging. Una serie di studi mostra la rilevanza della MSUS per la rilevazione di cambiamenti morfostrutturali indicativi di depositi di MSU caratteristici della gotta. I segni ecografici relativi a tali depositi sono l'aumento iperecogeno del margine superficiale della cartilagine ialina, meglio noto come segno del doppio contorno, l'allargamento della cavità articolare, gli aggregati, i tofi e le erosioni. Wright et al. hanno confrontato la MSUS e la capacità della radiografia convenzionale di rilevare le erosioni secondarie alla gotta sulla prima articolazione metatarso-falangea di 78 pazienti. MSUS ha dimostrato di essere superiore in quello studio.

In studi precedenti, il nostro gruppo ha osservato la presenza di cambiamenti morfostrutturali suggestivi di depositi di MSU in individui con iperuricemia asintomatica utilizzando MSUS. Il cambiamento osservato nelle articolazioni era simile a quello dei pazienti con diagnosi di gotta. I risultati principali erano l'enhancement iperecogeno del margine superficiale della cartilagine ialina (segno del doppio contorno) sulla cartilagine femorale e sulla prima articolazione metatarso-falangea, tofi intraarticolari, nonché entesopatia rotulea e di Achille. Da allora questi risultati sono stati replicati anche in modelli animali, sostenendo che l'iperuricemia asintomatica induce cambiamenti morfostrutturali in diversi tessuti (cartilagine ialina, entesi, tendini e osso subcondrale) prima di portare a un attacco acuto di gotta oa un episodio di urolitiasi.

Recentemente, il nostro gruppo ha studiato una possibile associazione tra cambiamenti morfostrutturali suggestivi di depositi di MSU e l'elevazione dei marcatori di infiammazione in individui con iperuricemia asintomatica. A tale scopo sono stati studiati tre gruppi: il primo costituito da individui con iperuricemia asintomatica, il secondo formato da pazienti con gotta cronica e il terzo costituito da soggetti normouricemici come gruppo di controllo. Tutti i partecipanti hanno ottenuto un MSUS del ginocchio, della caviglia e della prima articolazione metatarso-falangea alla ricerca di cambiamenti morfostrutturali indicativi di depositi di MSU. Le concentrazioni sieriche di IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferone -γ(INF) e fattore di necrosi tumorale (TNF) erano misurato in tutti i partecipanti. I livelli delle seguenti chemochine IL-8 noto anche come C-X-C Motif chemokine ligando 8 (CXCL8), proteina chemoattrattante dei monociti 1 (MCP-1) noto anche come C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) e peptide di attivazione dei neutrofili di origine epiteliale 78 (ENA-78) noto anche come C-X-C Motif chemokine ligando 5 (CXCL5) e microRNA(miR) miR-146a, miR-155 e miR-223 sono stati anche quantificati.

In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che gli individui con iperuricemia asintomatica presentano livelli di citochine e chemochine simili a quelli osservati nei pazienti con gotta; in particolare, la concentrazione sierica di IL-6, IL-8 e miR-155 era significativamente più alta in entrambi i gruppi rispetto ai controlli normouricemici. Inoltre, è stata trovata una relazione significativa tra la presenza di cristalli di MSU (indipendentemente dai livelli di acido uratico) e livelli più elevati di IL-6, IL-8 e miR-155. Questo è il primo studio a suggerire che la presenza di depositi di MSU (rilevati da MSUS) sono un marker di attività infiammatoria indipendente dall'esistenza o dalla mancanza di precedenti episodi di artrite gottosa.

Gli elevati livelli di citochine infiammatorie, chemochine e microRNA negli individui con iperuricemia asintomatica rendono ancora più rilevante mettere in discussione la necessità di un trattamento farmacologico in questo gruppo.

Maggiore è la conoscenza dell'inizio e della progressione della cardiopatia aterosclerotica, più evidente diventa l'associazione tra processi infiammatori locali e sistemici.

L'infiammazione sistemica cronica può essere evidenziata da diversi fenomeni di immunosenescenza precoce, tra i quali è di particolare interesse la perdita di espressione della molecola co-segnalante Cluster of Differentiation 28 (CD 28) dai linfociti T CD4 +. La percentuale di Cluster of Differentiation 4 che manca dell'espressione di Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) è un marcatore rilevabile che è sensibile al cambiamento dell'infiammazione cronica e del danno aterosclerotico.

Infatti, la presenza di vie infiammatorie sistemiche attivate potrebbe essere il legame etiopatogeno che unisce un persistente aumento della concentrazione sierica di urato con lo sviluppo di aterosclerosi accelerata ed eventi cardiovascolari avversi tra cui la malattia coronarica. Secondo questa logica, gli individui con iperuricemia asintomatica con evidenza di depositi articolari di MSU sono quelli che potrebbero trarre beneficio dal trattamento ipouricemico poiché questo ridurrebbe l'infiammazione locale e sistemica.

Un punteggio che può essere utilizzato per prevedere il rischio di infarto miocardico o ictus (QRISK3). Le variabili che utilizza sono età, sesso, etnia, consumo di tabacco, precedente diagnosi di diabete, malattia renale cronica, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico o grave malattia psichiatrica; storia familiare di angina o infarto del miocardio prima dei 60 anni di età, uso di farmaci per la disfunzione erettile, antipertensivi, antipsicotici atipici o uso regolare di steroidi e indice di massa corporea. Il suo algoritmo fornisce quattro risultati: il rischio a 10 anni espresso in percentuale, il risultato che otterrebbe una persona sana della stessa età, sesso ed etnia, il rischio relativo e l'età alla quale un individuo sano avrebbe lo stesso rischio del paziente .