Effekter av allopurinol på inflammation och ultraljudsförändringar hos personer med förhöjd urinsyra men inga symtom

Gikt är den vanligaste inflammatoriska reumatologiska sjukdomen bland unga män och drabbar cirka 4 % av befolkningen i allmänhet. Orsakas av avlagring av mononatriumurat (MSU) kristaller som bildas på grund av höga uratkoncentrationer i serum. För närvarande finns det ingen universell definition för hyperurikemi, men The Gout, Hyperuicemia och Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definierar hyperurikemi som en bloduratkoncentration över mättnadströskeln som vanligtvis förstås vara uratnivåer över 7 mg/dL . För denna studie kommer termen urat att användas som den slutliga cirkulerande produkten av enzymet xantinoxidas i purinmetabolismen som gynnar utfällningen och bildningen av MSU-kristaller. Även svår hyperurikemi är ofta asymtomatisk, den kliniska presentationen kan vara giktartrit, urinsyranefropati, urolithiasis och/eller kronisk tophatös gikt.

Relevansen av asymtomatisk hyperurikemi ligger i relationen till andra kroniska degenerativa sjukdomar, inklusive aterosklerotisk sjukdom, systemisk arteriell hypertoni, kranskärlssjukdom och kronisk njursjukdom.

En logistisk regressionsanalys gjord av Zhu et al, som tittade specifikt på demografin för gikt och asymtomatisk hyperurikemi baserad på data från The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) visade en allmän hyperurikemiprevalens på 13,2 %, vilket motsvarar cirka 26,6 miljoner individer. Dessutom observerades att hyperurikemi ökar med åldern, det är vanligare hos individer över 65 år, prevalens på 31 %, vilket motsvarar cirka 10,7 miljoner amerikanska vuxna. Andra epidemiologiska studier har visat sambandet mellan asymtomatisk hyperurikemi och olika samsjukligheter, till exempel aterosklerotisk sjukdom, systemisk arteriell hypertoni, kranskärlssjukdom och metabolt syndrom. Dessa studier tyder på att förhöjda uratnivåer är en oberoende kardiovaskulär riskfaktor. Deras resultat tyder också på att sänkning av serumuratnivåer är förknippad med en sänkning av risken för kardiovaskulära komplikationer. Trots detta finns det för närvarande ingen indikation för hypouricemisk farmakologisk behandling för individer med hyperurikemi som inte har diagnosen gikt, urolithiasis, urinsyranefropati eller som profylax för tumörlyssyndrom. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), en kohortstudie från Taiwan, visade en högre kardiovaskulär risk hos individer utan diabetes eller tidigare kardiovaskulär sjukdom men med serumuratnivåer över 6,1 mg/dL. Slutligen har vår grupp visat att närvaron av hyperurikemi vid inläggning på akuten fördubblar den kortsiktiga risken för död (30 dagar) hos patienter med kranskärlssjukdom.

Hyperurikemi ökar risken för åderförkalkning med upp till 60 %. Man tror att orsaken till detta låg i aktiveringen av inflammasomets kryopyrin (NLRP3) proteinkomplex av MSU-kristallerna. Detta främjar frisättningen av pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner, särskilt de mogna formerna av interleukin (IL)-1β och IL-18. Dessutom inducerar fagocytosen av MSU-kristaller utförd av neutrofiler och makrofager produktion av reaktiva syre- och kvävearter som alla leder till oxidativ stress och följaktligen till endotelial dysfunktion. När de förvaras kroniskt är det troligt att dessa mekanismer resulterar i åderförkalkning. Solida bevis har visat att farmakologisk behandling som syftar till att minska uratnivåerna är fördelaktig för patienter med gikt eftersom den minskar förekomsten av kardiovaskulära biverkningar och dödlighet av alla orsaker. Det finns fortfarande en grupp individer med kroniskt förhöjda uratnivåer utan kliniska manifestationer för vilka farmakologisk behandling förblir ett ämne för debatt och kontrovers. Även om vissa av dessa individer skulle kunna dra nytta av hypouricemisk farmakologisk terapi, finns det för närvarande inga kriterier för att bestämma när den ska påbörjas. Den första behandlingen är xantinoxidashämmare som allopurinol och febuxostat. Båda lägre serumurat i jämförbara koncentrationer men en studie som jämförde de två medlen visade att allopurinol inducerar en mer signifikant global överlevnadsfrekvens än febuxostat, varför behandling med allopurinol är att föredra.

Muskuloskeletalt ultraljud (MSUS) har visat sig vara ett utmärkt, icke-invasivt, diagnostiskt verktyg för olika artikulära och reumatologiska sjukdomar. Dess värde ligger i utvärderingen av senor, ligament, leder och periartikulär mjukvävnad. MSUS är användbart i tidiga stadier av en sjukdom, när inga symtom är närvarande, och även i de kroniska stadierna med fastställda morfostrukturella skador. Det har visat sig vara vettigt att ändra, så det kan användas för att följa upp morfostrukturella förändringar under behandlingsförloppet. Dessutom möjliggör färgdoppler- och powerdoppler-teknik (PD) visualisering av graden av vaskularisering och angiogenes i den drabbade vävnaden. Detta är anledningarna till att MSUS anses vara en ofarlig bildbehandlingsmetod som fungerar utan strålning, som är billigare och mer tillgänglig än de flesta andra bildtekniker. En serie studier visar relevansen av MSUS för detektering av morfostrukturella förändringar som tyder på MSU-avlagringar som är karakteristiska för gikt. De ultraljudstecknen som är relaterade till nämnda avlagringar är hyperechoisk förstärkning av den ytliga kanten av det hyalina brosket, mer känt som det dubbla konturtecknet, utvidgning av ledhålan, aggregat, tophi och erosioner. Wright et al jämförde MSUS och konventionell röntgen kapacitet att upptäcka erosioner sekundärt till gikt på den första metatarsofalangealleden hos 78 patienter. MSUS visade sig vara överlägsen i den studien.

I tidigare studier har vår grupp observerat förekomsten av morfostrukturella förändringar som tyder på MSU-avlagringar hos individer med asymtomatisk hyperurikemi som använder MSUS. Förändringen som observerades i lederna liknade den hos patienter med giktdiagnos. Huvudfynden var hyperechoic förbättring av den ytliga marginalen av det hyalina brosket (dubbelt konturtecken) på lårbensbrosket och första metatarsofalangealleden, intraartikulär tophi, såväl som patella- och akillesentesopati. Dessa resultat har sedan dess replikerats även i djurmodeller, vilket stöder att asymtomatisk hyperurikemi inducerar morfostrukturella förändringar i olika vävnader (hyalint brosk, enteser, senor och subkondralt ben) innan de leder till en akut giktattack eller en episod av urolithiasis.

Nyligen undersökte vår grupp ett möjligt samband mellan morfostrukturella förändringar som tyder på MSU-avlagringar och förhöjningen av inflammationsmarkörer hos individer med asymtomatisk hyperurikemi. För detta ändamål studerades tre grupper: den första bestod av individer med asymtomatisk hyperurikemi, den andra bildades av patienter med kronisk gikt och den tredje bestod av normouricemiska individer som kontrollgrupp. Alla deltagare fick en MSUS av knä, fotled och första metatarsofalangealleden på jakt efter morfostrukturella förändringar som tyder på MSU-avlagringar. Serumkoncentrationerna av IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferon -y(INF) och tumörnekrosfaktor (TNF) var mätt i alla deltagare. Nivåerna av följande kemokiner IL-8 även känd som C-X-C Motif kemokinligand 8 (CXCL8), monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) även känd som C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) och epitelhärledd neutrofilaktiverande peptid 78 (ENA-78) även känd som C-X-C Motif kemokinligand 5 (CXCL5), och mikroRNA(miR) miR-146a, miR-155 och miR-223 kvantifierades också.

I denna studie fann forskarna att individer med asymtomatisk hyperurikemi uppvisar liknande nivåer av cytokiner och kemokiner som de som observerats hos patienter med gikt; mer anmärkningsvärt var serumkoncentrationen av IL-6, IL-8 och miR-155 signifikant högre i båda grupperna jämfört med de normouricemic kontrollerna. Dessutom hittades ett signifikant samband mellan närvaron av MSU-kristaller (oberoende av uratsyranivåer) och högre nivåer av IL-6, IL-8 och miR-155. Detta är den första studien som tyder på att närvaron av MSU-avlagringar (upptäckt av MSUS) är en markör för inflammatorisk aktivitet oberoende av förekomsten eller avsaknaden av tidigare episoder av giktartrit.

De förhöjda nivåerna av inflammatoriska cytokiner, kemokiner och mikroRNA hos individer med asymtomatisk hyperurikemi gör att ifrågasätta behovet av farmakologisk behandling i denna grupp ännu mer relevant.

Ju mer kunskap man får om början och utvecklingen av aterosklerotisk hjärtsjukdom, desto tydligare blir det att lokala och systemiska inflammatoriska processer är associerade.

Kronisk, systemisk inflammation kan påvisas av olika prematura immunosenescensfenomen, bland dem är förlusten av uttryck av den samsignaliserande Cluster of Differentiation 28(CD 28)-molekylen från T CD4+-lymfocyter av särskilt intresse. Procentandelen Cluster of Differentiation 4 som saknar uttrycket Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) är en pålitlig markör som är känslig för förändring av kronisk inflammation och aterosklerotisk skada.

I själva verket kan närvaron av aktiverade systemiska inflammatoriska vägar vara den etiopatogena bindningen som förenar en ihållande höjning av uratserumkoncentrationen med utvecklingen av accelererad ateroskleros och ogynnsamma kardiovaskulära händelser inklusive kranskärlssjukdom. Enligt denna logik är individer med asymtomatisk hyperurikemi med tecken på MSU artikulära avlagringar de som kan dra nytta av hypouricemisk behandling eftersom detta skulle minska lokal och systemisk inflammation.

En poäng som kan användas för att förutsäga risken för hjärtinfarkt eller stroke (QRISK3). Variablerna som används är ålder, kön, etnicitet, tobakskonsumtion, tidigare diagnostik av diabetes, kronisk njursjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus eller allvarlig psykiatrisk sjukdom; familjehistoria av angina eller hjärtinfarkt före 60 års ålder, användning av läkemedel mot erektil dysfunktion, blodtryckssänkande medel, atypiska antipsykotika eller regelbunden användning av steroider och body mass index. Dess algoritm ger fyra resultat: 10-årsrisk angiven i procent, resultatet en frisk person i samma ålder, kön och etnicitet skulle få, relativ risk och den ålder vid vilken en frisk individ skulle ha samma risk som patienten .