Efectos del alopurinol sobre la inflamación y los cambios ultrasonográficos en personas con ácido úrico elevado pero sin síntomas

La gota es la enfermedad reumatológica inflamatoria más prevalente entre los hombres jóvenes y afecta aproximadamente al 4% de la población general. Causado por el depósito de cristales de urato monosódico (MSU) que se forman debido a las altas concentraciones de urato en el suero. Actualmente, no existe una definición universal para la hiperuricemia, pero The Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) define la hiperuricemia como una concentración de urato en sangre por encima del umbral de saturación, que generalmente se entiende como niveles de urato por encima de 7 mg/dL. . Para este estudio se utilizará el término urato como el producto circulante final de la enzima xantina oxidasa en el metabolismo de las purinas que favorece la precipitación y formación de cristales de MSU. Aunque la hiperuricemia es a menudo asintomática, la presentación clínica puede ser de artritis gotosa, nefropatía por ácido úrico, urolitiasis y/o gota tofácea crónica.

La relevancia de la hiperuricemia asintomática radica en la relación con otras enfermedades crónico degenerativas, incluyendo la enfermedad aterosclerótica, la hipertensión arterial sistémica, la enfermedad arterial coronaria y la enfermedad renal crónica.

Un análisis de regresión logística realizado por Zhu et al, que analizó específicamente la demografía de la gota y la hiperuricemia asintomática según los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) mostró una prevalencia general de hiperuricemia del 13,2 %, lo que corresponde a aproximadamente 26,6 millones individuos Adicionalmente, se observó que la hiperuricemia aumenta con la edad, siendo más frecuente en mayores de 65 años, prevalencia del 31%, correspondiente a aproximadamente 10,7 millones de adultos estadounidenses. Otros estudios epidemiológicos han evidenciado la relación entre la hiperuricemia asintomática y diferentes comorbilidades, por ejemplo, la enfermedad aterosclerótica, la hipertensión arterial sistémica, la enfermedad arterial coronaria y el síndrome metabólico. Esos estudios sugieren que los niveles elevados de urato son un factor de riesgo cardiovascular independiente. Sus hallazgos también sugieren que la reducción de los niveles de urato sérico se asocia con un descenso en el riesgo de complicaciones cardiovasculares. A pesar de esto, actualmente no existe indicación de tratamiento farmacológico hipouricémico para personas con hiperuricemia que no tengan diagnóstico de gota, urolitiasis, nefropatía por ácido úrico o como profilaxis del síndrome de lisis tumoral. El Estudio de Envejecimiento Longitudinal I-Lan (ILAS), un estudio de cohorte de Taiwán, mostró un mayor riesgo cardiovascular en personas sin diabetes o enfermedad cardiovascular previa pero con niveles de urato sérico superiores a 6,1 mg/dL. Por último, nuestro grupo ha demostrado que la presencia de hiperuricemia al ingreso en urgencias duplica el riesgo de muerte a corto plazo (30 días) en pacientes con enfermedad coronaria.

La hiperuricemia aumenta el riesgo de aterosclerosis hasta en un 60%. Se cree que la causa de esto radica en la activación del complejo proteico criopirina del inflamasoma (NLRP3) por los cristales de MSU. Esto promueve la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, particularmente las formas maduras de interleucina (IL)-1β e IL-18. Además, la fagocitosis de cristales de MSU ejecutada por neutrófilos y macrófagos induce la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, todo lo cual conduce al estrés oxidativo y, en consecuencia, a la disfunción endotelial. Cuando se mantiene de forma crónica, es probable que estos mecanismos den lugar a la aterosclerosis. Evidencia sólida ha demostrado que el tratamiento farmacológico dirigido a reducir los niveles de urato es beneficioso en pacientes con gota, ya que reduce la aparición de eventos cardiovasculares adversos y la mortalidad por todas las causas. Todavía existe un grupo de individuos con niveles de uratos elevados de forma crónica sin manifestaciones clínicas para los cuales el tratamiento farmacológico sigue siendo un tema de debate y controversia. Si bien, algunos de estos individuos podrían beneficiarse de la terapia farmacológica hipouricémica, actualmente no existe un criterio para determinar cuándo debe iniciarse. La primera línea de tratamiento son los inhibidores de la xantina oxidasa como el alopurinol y el febuxostat. Ambos reducen el urato sérico en concentraciones comparables, pero un estudio realizado comparando los dos agentes mostró que el alopurinol induce una tasa de supervivencia global más significativa que el febuxostat, por lo que se prefiere el tratamiento con alopurinol.

La ecografía musculoesquelética (MSUS) ha demostrado ser una excelente herramienta diagnóstica no invasiva para diferentes enfermedades articulares y reumatológicas. Su valor radica en la evaluación de tendones, ligamentos, articulaciones y tejidos blandos periarticulares. MSUS es útil en etapas tempranas de una enfermedad, cuando no hay síntomas, y también en las etapas crónicas con daño morfoestructural establecido. Ha demostrado ser sensible al cambio, por lo que puede usarse para hacer un seguimiento de los cambios morfoestructurales durante el curso del tratamiento. Además, contar con tecnología doppler color y power doppler (PD) permite visualizar el grado de vascularización y angiogénesis en el tejido afectado. Estas son las razones por las que MSUS se considera un método de imagen inocuo que funciona sin radiación, que es menos costoso y más accesible que la mayoría de las otras tecnologías de imagen. Una serie de estudios muestran la relevancia de MSUS para la detección de cambios morfoestructurales sugestivos de depósitos de MSU característicos de la gota. Los signos ultrasonográficos relacionados con dichos depósitos son realce hiperecogénico del margen superficial del cartílago hialino, más conocido como signo del doble contorno, ensanchamiento de la cavidad articular, agregados, tofos y erosiones. Wright et al compararon la capacidad de la MSUS y la radiografía convencional para detectar erosiones secundarias a gota en la primera articulación metatarsofalángica de 78 pacientes. MSUS demostró ser superior en ese estudio.

En estudios previos, nuestro grupo ha observado la presencia de cambios morfoestructurales sugestivos de depósitos de MSU en individuos con hiperuricemia asintomática que utilizan MSUS. El cambio observado en las articulaciones fue similar al de los pacientes con diagnóstico de gota. Los principales hallazgos fueron realce hiperecogénico del margen superficial del cartílago hialino (signo del doble contorno) sobre el cartílago femoral y primera articulación metatarsofalángica, tofos intraarticulares, así como entesopatía rotuliana y aquilea. Desde entonces, estos resultados se han replicado incluso en modelos animales, lo que respalda que la hiperuricemia asintomática induce cambios morfoestructurales en diferentes tejidos (cartílago hialino, entesis, tendones y hueso subcondral) antes de provocar un ataque agudo de gota o un episodio de urolitiasis.

Recientemente, nuestro grupo investigó una posible asociación entre cambios morfoestructurales sugestivos de depósitos de MSU y la elevación de marcadores de inflamación en individuos con hiperuricemia asintomática. Para ello se estudiaron tres grupos: el primero formado por individuos con hiperuricemia asintomática, el segundo formado por pacientes con gota crónica y el tercero formado por individuos normouricémicos como grupo control. A todos los participantes se les realizó una MSUS de rodilla, tobillo y primera articulación metatarsofalángica en busca de cambios morfoestructurales sugestivos de depósitos de MSU. Las concentraciones séricas de IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferón-γ(INF) y factor de necrosis tumoral (TNF) fueron medida en todos los participantes. Los niveles de las siguientes quimiocinas IL-8 también conocida como C-X-C Motif chemokine ligand 8 (CXCL8), proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) también conocida como C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) y péptido activador de neutrófilos derivado del epitelio 78 (ENA-78) también conocido como C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5), y también se cuantificaron microRNA(miR) miR-146a, miR-155 y miR-223.

En este estudio, los investigadores encontraron que las personas con hiperuricemia asintomática presentan niveles similares de citoquinas y quimioquinas a los observados en pacientes con gota; más notablemente, la concentración sérica de IL-6, IL-8 y miR-155 fue significativamente mayor en ambos grupos en comparación con los controles normouricémicos. Además, se encontró una relación significativa entre la presencia de cristales de MSU (independientes de los niveles de ácido urato) y niveles más altos de IL-6, IL-8 y miR-155. Este es el primer estudio que sugiere que la presencia de depósitos de MSU (detectados por MSUS) son un marcador de actividad inflamatoria independiente de la existencia o ausencia de episodios previos de artritis gotosa.

Los niveles elevados de citoquinas inflamatorias, quimioquinas y microARN en individuos con hiperuricemia asintomática hace aún más relevante cuestionar la necesidad de tratamiento farmacológico en este grupo.

Cuanto más se conoce sobre el inicio y la progresión de la cardiopatía aterosclerótica, más evidente se vuelve la asociación de procesos inflamatorios locales y sistémicos.

La inflamación sistémica crónica puede ser evidenciada por diferentes fenómenos de inmunosenescencia prematura, entre ellos la pérdida de expresión de la molécula co-señalizadora Cluster of Differentiation 28 (CD 28) de los linfocitos T CD4+ es de particular interés. El porcentaje de Grupo de Diferenciación 4 que carece de la expresión del Grupo de Diferenciación 28 (CD4+ CD28null) es un marcador confiable que es sensible al cambio de inflamación crónica y daño aterosclerótico.

De hecho, la presencia de vías inflamatorias sistémicas activadas podría ser el vínculo etiopatogénico que une una elevación persistente de la concentración sérica de urato con el desarrollo de aterosclerosis acelerada y eventos cardiovasculares adversos, incluida la enfermedad arterial coronaria. Por esta lógica, los individuos con hiperuricemia asintomática con evidencia de depósitos articulares de UMS son los que podrían beneficiarse del tratamiento hipouricémico, ya que disminuiría la inflamación local y sistémica.

Una puntuación que se puede utilizar para predecir el riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (QRISK3). Las variables que utiliza son edad, sexo, etnia, consumo de tabaco, diagnóstico previo de diabetes, enfermedad renal crónica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o enfermedad psiquiátrica grave; antecedentes familiares de angina o infarto de miocardio antes de los 60 años, uso de fármacos para la disfunción eréctil, antihipertensivos, antipsicóticos atípicos o uso habitual de esteroides e índice de masa corporal. Su algoritmo proporciona cuatro resultados: el riesgo a 10 años expresado como porcentaje, el resultado que obtendría una persona sana de la misma edad, sexo y etnia, el riesgo relativo y la edad a la que una persona sana tendría el mismo riesgo que el paciente. .