Effekter af Allopurinol på inflammation og ultralydsændringer hos mennesker med forhøjet urinsyre, men ingen symptomer

Gigt er den mest udbredte inflammatoriske reumatologiske sygdom blandt unge mænd, som rammer omkring 4% af den generelle befolkning. Forårsaget af aflejring af mononatriumurat (MSU) krystaller, som dannes på grund af høje uratkoncentrationer i serum. I øjeblikket er der ingen universel definition for hyperurikæmi, men The Gout, Hyperuricemia og Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definerer hyperurikæmi som en bloduratkoncentration over mætningstærsklen, som normalt forstås som uratniveauer over 7 mg/dL . Til denne undersøgelse vil udtrykket urat blive brugt som det endelige cirkulerende produkt af enzymet xanthinoxidase i purinmetabolismen, som favoriserer udfældning og dannelse af MSU-krystaller. Selv hård, hyperurikæmi er ofte asymptomatisk, den kliniske præsentation kan være den af ​​urinsyregigt, urinsyre nefropati, urolithiasis og/eller kronisk tophatøs gigt.

Relevansen af ​​asymptomatisk hyperurikæmi ligger i relationen til andre kroniske degenerative sygdomme, herunder aterosklerotisk sygdom, systemisk arteriel hypertension, koronararteriesygdom og kronisk nyresygdom.

En logistisk regressionsanalyse foretaget af Zhu et al., der specifikt kiggede på demografien for gigt og asymptomatisk hyperurikæmi baseret på data fra The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) viste en generel hyperurikæmiprævalens på 13,2 %, hvilket svarer til omkring 26,6 mio. enkeltpersoner. Derudover blev det observeret, at hyperurikæmi stiger med alderen, det er mere almindeligt hos personer over 65 år, prævalens på 31%, svarende til ca. 10,7 millioner amerikanske voksne. Andre epidemiologiske undersøgelser har påvist sammenhængen mellem asymptomatisk hyperurikæmi og forskellige komorbiditeter, for eksempel aterosklerotisk sygdom, systemisk arteriel hypertension, koronararteriesygdom og metabolisk syndrom. Disse undersøgelser tyder på, at forhøjede uratniveauer er en uafhængig kardiovaskulær risikofaktor. Deres resultater tyder også på, at sænkning af serumuratniveauer er forbundet med en nedgang i risikoen for kardiovaskulære komplikationer. På trods af dette er der på nuværende tidspunkt ingen indikation for hypourikæmisk farmakologisk behandling til personer med hyperurikæmi, som ikke har en diagnose af gigt, urolithiasis, urinsyrenefropati eller som profylakse for tumoral lysis syndrom. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), en kohorteundersøgelse fra Taiwan, viste en højere kardiovaskulær risiko hos personer uden diabetes eller tidligere kardiovaskulær sygdom, men med serumuratniveauer over 6,1 mg/dL. Endelig har vores gruppe vist, at tilstedeværelsen af ​​hyperurikæmi ved indlæggelse på skadestuen fordobler den kortsigtede risiko for død (30 dage) hos patienter med koronar hjertesygdom.

Hyperurikæmi øger risikoen for åreforkalkning med op til 60 %. Det menes, at årsagen til dette lå i aktiveringen af ​​inflammasomets kryopyrin (NLRP3) proteinkompleks af MSU-krystallerne. Dette fremmer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner, især de modne former af interleukin (IL)-1β og IL-18. Derudover inducerer fagocytosen af ​​MSU-krystaller udført af neutrofiler og makrofager produktion af reaktive oxygen- og nitrogenarter, som alle fører til oxidativt stress og som følge heraf til endoteldysfunktion. Når de opbevares kronisk, er det sandsynligt, at disse mekanismer resulterer i åreforkalkning. Solid evidens har vist, at farmakologisk behandling rettet mod at reducere uratniveauer er gavnlig hos patienter med gigt, da det sænker forekomsten af ​​uønskede kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager. Der er stadig en gruppe individer med kronisk forhøjede uratniveauer uden kliniske manifestationer, for hvilke farmakologisk behandling forbliver et emne for debat og kontrovers. Selvom nogle af disse personer kunne have gavn af hypouricemisk farmakologisk behandling, er der i øjeblikket ingen kriterier for at bestemme, hvornår den skal startes. Den første behandlingslinje er xanthinoxidasehæmmere som allopurinol og febuxostat. Både lavere serumurat i sammenlignelige koncentrationer, men en undersøgelse udført, hvor de to midler blev sammenlignet, viste, at allopurinol inducerer en mere signifikant global overlevelsesrate end febuxostat, hvorfor behandling med allopurinol foretrækkes.

Muskuloskeletal ultralyd (MSUS) har vist sig at være et fremragende, ikke-invasivt, diagnostisk værktøj til forskellige artikulære og reumatologiske sygdomme. Dens værdi ligger i evalueringen af ​​sener, ledbånd, led og periartikulært blødt væv. MSUS er nyttig i tidlige stadier af en sygdom, når der ikke er symptomer til stede, og også i de kroniske stadier med konstateret morfostrukturel skade. Det har vist sig at være fornuftigt at ændre, så det kan bruges til at følge op på morfostrukturelle ændringer i behandlingsforløbet. Derudover giver farvedoppler og powerdoppler (PD) teknologi mulighed for visualisering af graden af ​​vaskularisering og angiogenese i det berørte væv. Dette er grundene til, at MSUS betragtes som en uskadelig billedbehandlingsmetode, der fungerer uden stråling, som er billigere og mere tilgængelig end de fleste andre billedteknologier. En række undersøgelser viser relevansen af ​​MSUS til påvisning af morfostrukturelle ændringer, der tyder på MSU-aflejringer, der er karakteristisk fundet i gigt. De ultralydstegn, der er relateret til nævnte aflejringer, er hyperekkoisk forstærkning af den overfladiske rand af hyalinbrusken, bedre kendt som det dobbelte konturtegn, udvidelse af ledhulen, aggregater, tophi og erosioner. Wright et al sammenlignede MSUS' og konventionel radiografis kapacitet til at påvise erosioner sekundært til gigt på det første metatarsophalangeale led hos 78 patienter. MSUS viste sig at være overlegen i den undersøgelse.

I tidligere undersøgelser har vores gruppe observeret tilstedeværelsen af ​​morfostrukturelle ændringer, der tyder på MSU-aflejringer hos personer med asymptomatisk hyperurikæmi, der bruger MSUS. Den observerede ændring i leddene svarede til den hos patienter med en gigtdiagnose. Hovedfundene var hyperekkoisk forstærkning af den overfladiske margin af hyalinbrusken (dobbelt konturtegn) på lårbensbrusken og det første metatarsophalangeale led, intraartikulær tophi samt patella- og achilles-enthesopati. Disse resultater er siden blevet replikeret selv i dyremodeller, hvilket understøtter, at asymptomatisk hyperurikæmi inducerer morfostrukturelle ændringer i forskellige væv (hyalin brusk, enteser, sener og subchondral knogle), før de fører til et akut gigtangreb eller en episode af urolithiasis.

For nylig undersøgte vores gruppe en mulig sammenhæng mellem morfostrukturelle ændringer, der tyder på MSU-aflejringer, og forhøjelsen af ​​inflammationsmarkører hos personer med asymptomatisk hyperurikæmi. Til dette formål blev tre grupper undersøgt: den første bestod af individer med asymptomatisk hyperurikæmi, den anden dannet af patienter med kronisk gigt, og den tredje bestod af normouricemiske individer som kontrolgruppe. Alle deltagere fik en MSUS af knæet, anklen og det første metatarsophalangeale led i søgen efter morfostrukturelle ændringer, der tyder på MSU-aflejringer. Serumkoncentrationerne af IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferon -y(INF) og tumoral nekrosefaktor (TNF) var målt i alle deltagere. Niveauerne af følgende kemokiner IL-8 også kendt som C-X-C Motif kemokinligand 8 (CXCL8), monocyt kemoattraktant protein 1 (MCP-1) også kendt som C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) og epitelafledt neutrofilaktiverende peptid 78 (ENA-78), også kendt som C-X-C Motif kemokinligand 5 (CXCL5), og microRNA(miR) miR-146a, miR-155 og miR-223 blev også kvantificeret.

I denne undersøgelse fandt efterforskerne ud af, at personer med asymptomatisk hyperurikæmi præsenterer lignende niveauer af cytokiner og kemokiner som dem, der observeres hos patienter med gigt; mere bemærkelsesværdigt var serumkoncentrationen af ​​IL-6, IL-8 og miR-155 signifikant højere i begge grupper sammenlignet med de normouricemiske kontroller. Der blev også fundet en signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​MSU-krystaller (uafhængig af uratsyreniveauer) og højere niveauer af IL-6, IL-8 og miR-155. Dette er den første undersøgelse, der tyder på, at tilstedeværelsen af ​​MSU-aflejringer (detekteret af MSUS) er en markør for inflammatorisk aktivitet uafhængigt af eksistensen eller manglen på tidligere gigtepisoder.

De forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner, kemokiner og mikroRNA hos personer med asymptomatisk hyperurikæmi gør det endnu mere relevant at stille spørgsmålstegn ved behovet for farmakologisk behandling i denne gruppe.

Jo mere viden der opnås om begyndelsen og udviklingen af ​​aterosklerotisk hjertesygdom, jo ​​mere tydeligt bliver det, at lokale og systemiske inflammatoriske processer er forbundet.

Kronisk, systemisk inflammation kan påvises af forskellige præmature immunosenescensfænomener, blandt dem tabet af ekspression af det co-signaliserende Cluster of Differentiation 28(CD 28) molekyle fra T CD4+ lymfocytter er af særlig interesse. Procentdelen af ​​Cluster of Differentiation 4, der mangler ekspressionen af ​​Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) er en reliable markør, der er følsom over for ændring af kronisk inflammation og aterosklerotisk skade.

Faktisk kunne tilstedeværelsen af ​​aktiverede systemiske inflammatoriske veje være den etiopatogene binding, der forener en vedvarende forhøjelse af uratserumkoncentrationen med udviklingen af ​​accelereret aterosklerose og uønskede kardiovaskulære hændelser, herunder koronararteriesygdom. Ifølge denne logik er personer med asymptomatisk hyperurikæmi med tegn på MSU artikulære aflejringer dem, der kunne drage fordel af hypourikæmisk behandling, da dette ville sænke lokal og systemisk inflammation.

En score, der kan bruges til at forudsige risikoen for myokardieinfarkt eller slagtilfælde (QRISK3). De variabler, det bruger, er alder, køn, etnicitet, tobaksforbrug, tidligere diagnosticering af diabetes, kronisk nyresygdom, leddegigt, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig psykiatrisk sygdom; familiehistorie med angina eller myokardieinfarkt før 60 års alderen, brug af lægemidler mod erektil dysfunktion, antihypertensiva, atypiske antipsykotika eller regelmæssig brug af steroider og body mass index. Dens algoritme giver fire resultater: 10-års risiko angivet i procent, resultatet en rask person af samme alder, køn og etnicitet ville få, relativ risiko og den alder, hvor et sundt individ ville have samme risiko som patienten .