요산 수치가 높지만 증상이 없는 사람의 염증 및 초음파 변화에 대한 알로푸리놀의 영향
무증상 고요산혈증 환자에서 근골격계 초음파로 확인된 염증 표지자 및 형태구조 변화에 대한 Allopurinol의 효과. 개념 증명
고요산혈증은 혈청 요산염 수치가 7mg/dL보다 높은 것으로 정의되는 대사 변화입니다. 이것은 혈청에서 요산염 용해도의 최대 한계인 것으로 입증되었으며, 농도가 높을수록 침전이 발생하고 결국에는 요산일나트륨(MSU) 결정이 형성됩니다. 상기 결정의 축적은 통풍성 관절염, 요산 신장병증, 요로결석증 또는 만성 결절성 통풍으로 나타날 수 있다.
고요산혈증과 진성 당뇨병, 전신 동맥 고혈압, 비만 및 대사 증후군을 포함한 다른 만성 퇴행성 질환 사이의 강력한 관계가 지속적으로 입증되었습니다.
Hypouricemic 약제는 통풍 환자의 심혈관 합병증과 사망을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
근골격계 초음파(MSUS)를 사용하여 무증상 고요산혈증이 있는 개인에 대해 수행된 일련의 연구는 MSU 결정 침전물을 암시하는 형태 구조적 변화의 존재를 보여주었고, 일련의 염증 마커가 만성 질환 환자에서 발견되는 것과 유사한 정도로 상승하는 것을 보여주었습니다. 통풍.
무증상 고뇨산혈증 환자에서 형태구조적 손상의 증거가 있지만 저요산혈증 치료를 언제 시작해야 하는지를 나타내는 임상적, 실험실적 또는 영상 매개변수는 없습니다.
이 임상 시험은 알로푸리놀을 사용한 치료가 무증상 고요산혈증 및 MSU 결정 침전물을 암시하는 형태 구조적 변화가 있는 개인에서 염증 표지자 수준의 변화를 유도하는지 평가하기 위한 개념 증명으로 제안되었습니다. 이 개념 증명은 치료의 효율성, 유효성 또는 보안을 측정하려는 것이 아닙니다.
우리의 가설은 MSUS(double contour sing, tophi, aggregates)에 의해 입증된 무증상 고요산혈증 및 형태 구조적 변화를 가진 개인이 염증 표지자에서 괜찮은 것을 보여줄 것이고 그들의 형태 구조적 변화가 알로퓨리놀로 치료한 후에 감소하거나 되돌아갈 것이라는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
통풍은 젊은 남성들 사이에서 가장 흔한 염증성 류마티스 질환으로 일반 인구의 약 4%에 영향을 미칩니다. 혈청 내 요산염 농도가 높기 때문에 형성되는 요산일나트륨(MSU) 결정 침착으로 인해 발생합니다. 현재 고요산혈증에 대한 보편적인 정의는 없지만 Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network(G-CAN)에서는 고요산혈증을 일반적으로 7mg/dL 이상의 요산염 수준으로 이해되는 포화 임계값 이상의 혈중 요산염 농도로 정의합니다. . 이 연구에서 요산염이라는 용어는 MSU 결정의 침전 및 형성을 촉진하는 퓨린 대사에서 효소 크산틴 옥시다제의 최종 순환 생성물로 사용될 것입니다. 힘든 고요산혈증도 종종 무증상이며, 임상 양상은 통풍성 관절염, 요산 신병증, 요로 결석증 및/또는 만성 결절성 통풍일 수 있습니다.
무증상 고요산혈증의 관련성은 죽상동맥경화증, 전신 동맥 고혈압, 관상동맥 질환 및 만성 신장 질환을 포함한 다른 만성 퇴행성 질환과 관련이 있습니다.
NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey)의 데이터를 기반으로 통풍 및 무증상 고요산혈증의 인구통계를 구체적으로 살펴본 Zhu 등의 로지스틱 회귀 분석에서는 일반적인 고요산혈증 유병률이 13.2%로 나타났습니다. 이는 약 2,660만 명에 해당합니다. 개인. 또한, 고요산혈증은 나이가 들면서 증가하는 것으로 관찰되었으며, 이는 65세 이상의 개인에서 더 일반적이며, 유병률은 약 1,070만 미국 성인에 해당하는 31%입니다. 다른 역학 연구에서는 무증상 고요산혈증과 죽상동맥경화증, 전신성 동맥 고혈압, 관상 동맥 질환 및 대사 증후군과 같은 다른 동반 질환 사이의 관계를 입증했습니다. 이러한 연구는 상승된 요산염 수치가 독립적인 심혈관 위험 인자임을 시사합니다. 그들의 연구 결과는 또한 혈청 요산염 수치를 낮추는 것이 심혈관 합병증의 위험 감소와 관련이 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고 현재 통풍, 요로결석증, 요산신증 진단을 받지 못한 고요산혈증 환자를 위한 저요산혈증 약리학적 치료나 종양 용해 증후군의 예방에 대한 적응증은 없습니다. 대만의 코호트 연구인 ILAS(I-Lan Longitudinal Aging Study)는 당뇨병이나 이전 심혈관 질환이 없지만 혈청 요산염 수치가 6.1mg/dL 이상인 개인에서 심혈관 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 마지막으로, 우리 그룹은 응급실 입원 시 고요산혈증의 존재가 관상 동맥 심장 질환 환자의 단기 사망 위험(30일)을 두 배로 높인다는 것을 보여주었습니다.
고요산혈증은 죽상동맥경화증의 위험을 최대 60%까지 증가시킵니다. 그 원인은 MSU 결정에 의한 inflammasome's cryopyrin(NLRP3) 단백질 복합체의 활성화에 있다고 여겨집니다. 이것은 전 염증성 사이토 카인 및 케모카인, 특히 성숙한 형태의 인터루킨 (IL) -1β 및 IL-18의 방출을 촉진합니다. 또한, 호중구 및 대식세포에 의해 실행되는 MSU 결정의 식균 작용은 활성 산소 및 질소 종의 생성을 유도하며, 이들 모두는 산화 스트레스를 유발하고 결과적으로 내피 기능 장애를 유발합니다. 만성적으로 유지되면 이러한 메커니즘이 죽상 동맥 경화증을 유발할 가능성이 있습니다. 확실한 증거는 요산염 수치를 낮추기 위한 약리학적 치료가 심혈관 부작용 및 모든 원인으로 인한 사망의 발생을 낮추기 때문에 통풍 환자에게 유익하다는 것을 보여주었습니다. 약리학적 치료가 논쟁과 논쟁의 주제로 남아 있는 임상 증상 없이 만성적으로 상승된 요산염 수치를 가진 개인 그룹이 여전히 있습니다. 이러한 개인 중 일부는 저요산혈증 약리 요법으로 혜택을 볼 수 있지만 현재 언제 시작해야 하는지를 결정하는 기준은 없습니다. 첫 번째 치료법은 알로푸리놀 및 페북소스타트와 같은 크산틴 옥시다제 억제제입니다. 둘 다 비슷한 농도에서 혈청 요산염을 낮추지만 두 제제를 비교한 연구에 따르면 알로푸리놀은 페북소스타트보다 더 유의미한 전체 생존율을 유도하므로 알로푸리놀을 사용한 치료가 선호됩니다.
근골격계 초음파(MSUS)는 다양한 관절 및 류마티스 질환에 대한 탁월한 비침습적 진단 도구임이 입증되었습니다. 그 가치는 힘줄, 인대, 관절 및 관절주위 연조직의 평가에 있습니다. MSUS는 증상이 없는 질병의 초기 단계와 형태 구조적 손상이 확립된 만성 단계에서 유용합니다. 변화에 합리적인 것으로 입증되었으므로 치료 과정에서 형태 구조적 변화를 추적하는 데 사용할 수 있습니다. 또한 컬러 도플러 및 파워 도플러(PD) 기술을 사용하면 영향을 받는 조직의 혈관신생 및 혈관신생 정도를 시각화할 수 있습니다. 이것이 MSUS가 방사선 없이 작동하는 무해한 이미징 방법으로 간주되는 이유이며, 대부분의 다른 이미징 기술보다 비용이 적게 들고 접근하기 쉽습니다. 일련의 연구는 통풍에서 특징적으로 발견되는 MSU 침착을 암시하는 형태 구조적 변화의 검출을 위한 MSUS의 관련성을 보여줍니다. 상기 침착물과 관련된 초음파 징후는 이중 윤곽 징후로 더 잘 알려진 유리질 연골의 표면 가장자리의 고에코 증가, 관절강의 확장, 응집체, 결절 및 미란입니다. Wright 등은 78명의 환자의 첫 번째 중족지절 관절에서 통풍에 이차적인 미란을 감지하는 MSUS'와 기존 방사선 촬영의 능력을 비교했습니다. MSUS는 그 연구에서 우월한 것으로 입증되었습니다.
이전 연구에서 우리 그룹은 MSUS를 사용하여 무증상 고요 산혈증이있는 개인에서 MSU 침착을 암시하는 형태 구조적 변화의 존재를 관찰했습니다. 관절에서 관찰되는 변화는 통풍 진단을 받은 환자와 유사했다. 주요 소견은 대퇴 연골과 첫 번째 중족지절 관절, 관절 내 결절, 슬개골 및 아킬레스 골부착부병증의 유리질 연골 표면 변연(이중 윤곽 표시)의 고에코 조영증강이었습니다. 이러한 결과는 이후 동물 모델에서도 복제되어 무증상 고요산혈증이 급성 통풍 발작이나 요로 결석증의 에피소드로 이어지기 전에 다른 조직(유리질 연골, 부착물, 힘줄 및 연골하 뼈)에서 형태 구조적 변화를 유도한다는 것을 뒷받침합니다.
최근에 우리 그룹은 무증상 고요산혈증 환자에서 MSU 침전물을 암시하는 형태 구조적 변화와 염증 마커의 상승 사이의 가능한 연관성을 조사했습니다. 이를 위해 무증상 고요산혈증 환자로 구성된 첫 번째 그룹, 만성 통풍 환자로 구성된 두 번째 그룹, 대조군으로 정상 뇨산혈증 환자로 구성된 세 그룹을 연구했습니다. 모든 참가자는 MSU 퇴적물을 암시하는 형태 구조적 변화를 찾기 위해 무릎, 발목 및 첫 번째 중족지 관절의 MSUS를 받았습니다. IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, 인터페론-γ(INF) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 혈청 농도는 모든 참가자에서 측정됩니다. C-X-C 모티프 케모카인 리간드 8(CXCL8)로도 알려진 다음 케모카인 IL-8, C-C 모티프 케모카인 리간드 2(CCL2)로도 알려진 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1) 및 상피 유래 호중구 활성화 펩티드 78의 수준 C-X-C Motif 케모카인 리간드 5(CXCL5)로도 알려진 (ENA-78) 및 microRNA(miR) miR-146a, miR-155 y miR-223도 정량화되었습니다.
이 연구에서 연구자들은 무증상 고요산혈증 환자가 통풍 환자에서 관찰된 것과 비슷한 수준의 사이토카인과 케모카인을 나타냄을 발견했습니다. 특히 IL-6, IL-8 및 miR-155의 혈청 농도는 정상 뇨산혈증 대조군과 비교할 때 두 그룹에서 유의하게 더 높았습니다. 또한 MSU 결정의 존재(요산 수치와 무관)와 더 높은 수준의 IL-6, IL-8 및 miR-155 사이의 중요한 관계가 발견되었습니다. 이것은 MSU 침착물의 존재(MSUS에 의해 검출됨)가 이전 통풍성 관절염 에피소드의 존재 또는 부재와 독립적인 염증 활동의 마커임을 제안하는 첫 번째 연구입니다.
무증상 고요산혈증 환자에서 염증성 사이토카인, 케모카인 및 마이크로RNA 수치가 높아지면 이 그룹에서 약리학적 치료의 필요성에 대한 의문이 더욱 커집니다.
죽상동맥경화성 심장 질환의 시작과 진행에 대해 더 많은 지식을 얻을수록 국소 및 전신 염증 과정이 연관되어 있다는 것이 더 분명해집니다.
만성, 전신 염증은 상이한 조기 면역노화 현상에 의해 입증될 수 있으며, 그 중에서 T CD4 + 림프구로부터의 공동 신호 분화 클러스터 28(CD 28) 분자의 발현 손실이 특히 중요하다. 분화 클러스터 28(CD4+ CD28null)의 발현이 결여된 분화 클러스터 4의 백분율은 만성 염증 및 죽상동맥경화성 손상의 변화에 민감한 완화 가능한 마커입니다.
사실, 활성화된 전신 염증 경로의 존재는 요산염 혈청 농도의 지속적인 상승과 가속화된 죽상동맥경화증 및 관상동맥 질환을 포함한 심혈관 부작용의 발생을 통합하는 병인성 결합일 수 있습니다. 이 논리에 따르면 MSU 관절 침착의 증거가 있는 무증상 고요산혈증 환자는 저요산혈증 치료가 국소 및 전신 염증을 낮출 수 있기 때문에 혜택을 받을 수 있습니다.
심근 경색 또는 뇌졸중의 위험을 예측하는 데 사용할 수 있는 점수(QRISK3). 사용하는 변수는 연령, 성별, 민족, 담배 소비, 이전 당뇨병 진단, 만성 신장 질환, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 또는 중증 정신 질환입니다. 60세 이전의 협심증 또는 심근경색의 가족력, 발기 부전 약물 사용, 항고혈압제, 비정형 항정신병제 또는 규칙적인 스테로이드 사용, 체질량 지수. 그 알고리즘은 네 가지 결과를 제공합니다: 백분율로 주어진 10년 위험, 같은 나이, 성별 및 민족의 건강한 사람이 얻을 수 있는 결과, 상대 위험, 건강한 개인이 환자와 동일한 위험을 갖는 연령 .
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Mexico City, 멕시코, 14080
- 모병
- Instituto Nacional de Cardiologia
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연락하다:
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
- 전화번호: 21310 55732911
- 이메일: lmamezcuag@gmail.com
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연락하다:
- Carlos Pineda, MD
- 전화번호: 12126 59991000
- 이메일: carpineda@yahoo.com
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수석 연구원:
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
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부수사관:
- Carlos Pineda, MD
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부수사관:
- Karen Hopf, MD
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부수사관:
- Melisa Valdivieso, MD
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부수사관:
- Luis H Silveira, MD
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부수사관:
- Marwin Gutierrez, MD
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부수사관:
- Fausto Sánchez, PhD
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부수사관:
- Jessica Gutiérrez, MD
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부수사관:
- Ricardo Márquez, PhD
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부수사관:
- Felipe Massó, MD
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Mexico City, 멕시코, 14080
- 모병
- National Institute of Cardiology Mexico
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연락하다:
- Luis M Amezcua Guerra, MD
- 전화번호: 21310 52555573
- 이메일: lmamezcuag@gmail.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 지난 1년 동안 2회의 요산염 측정이 7 mg/dL 초과이고 관절 염증(급성 통풍 발작), 요로 결석증 또는 요산 신병증을 암시하는 과거 또는 현재의 임상 징후가 없는 개인
- 18세 이상
- 멕시코시티 또는 수도권 거주자
- 임상 시험 참여에 대해 서명된 정보에 입각한 동의서가 있는 개인
제외 기준:
- 임상 평가 중 통풍을 시사하는 관절 염증이 있는 개인
- MSUS로 평가할 때 첫 번째 중족지 관절, 무릎, 발목 또는 대퇴사두근, 슬개골 및 종골의 힘줄에 요소 초음파 병변(이중 윤곽 징후, 응집체, tophi)이 없는 환자
- 티아지드를 복용 중인 환자
- 작년에 뇌졸중 또는 관상 동맥 질환의 병력이 있는 환자
- 골관절염이 있는 환자는 임상적 표현이나 영상으로 볼 수 있습니다.
- 임산부
- 신생물
- 알려진 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 기타 알려진 활성 감염
- 자가면역 또는 자가염증성 질환
- Allopurinol 과민증 또는 알레르기
- 신장 기능 저하(사구체 여과율(GFR) <50 mL/min/1.73m^2)
- 아자티오프린을 복용 중인 환자
- NYHA(Functional New York Heart Association) 점수 II 이상
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 알로푸리놀
한 달 동안 매일 150mg, 나머지 연구 기간(5개월) 동안 매일 300mg
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포함 기준을 충족하고 MSUS에서 MSU 결정 침전물을 암시하는 형태 구조적 변화가 있는 개인은 알로퓨리놀 150mg의 용량으로 치료를 시작하여 한 달 동안 경구로 복용한 다음 300mg으로 증량합니다. 개인의 나머지 약물은 변경할 수 없습니다. 참가자가 알로푸리놀에 과민증을 나타내면 약물 치료를 중단하고 조사에서 제외됩니다. 치료 시작 3개월 후 참가자는 신체 검사를 받고 치료 지속 여부를 확인하고(필요한 경우 용량 조정) 실험실 검사를 위해 혈액 샘플을 채취합니다. 치료 시작 6개월 후 참가자는 MSUS에서 재평가를 받고 다시 혈액 샘플을 채취합니다. 연구가 완료되면 각 참가자의 의사의 의학적 판단에 따라 알로푸리놀 치료를 계속할지 또는 종료할지 결정합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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염증 마커
기간: 6 개월
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전염증성 사이토카인(Interleukin 1ß(IL-1ß))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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전 염증성 사이토 카인 (종양 괴사 인자)의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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전염증성 사이토카인(Interleukin 6(IL-6))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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전염증성 사이토카인(인터페론-γ)의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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전 염증성 사이토 카인 (Interleukin 18 (IL-18))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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전염증성 사이토카인(Interleukin 17(IL-17))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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케모카인(Interleukin 8(IL-8))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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케모카인(monocyte chemoattractant protein 1(MCP-1))의 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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MicroRNA(miR)의 변화를 측정하기 위해(miR-155)
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6 개월
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염증 마커
기간: 6 개월
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분화 클러스터 28(CD4+CD28null)의 발현이 결여된 분화 클러스터 4 세포의 백분율 변화를 측정하기 위해
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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근골격 초음파
기간: 6 개월
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요산일나트륨 결정으로 인한 초음파 소견상 병변의 존재: (이중 윤곽 징후는 관절 유리질 연골의 표면 가장자리에 걸친 고에코의 비정상적인 띠로, 초음파 각도와 무관하며 규칙적이거나 불규칙적일 수 있으며 연속적이거나 간헐적일 수 있으며, 연골 간기 징후)
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6 개월
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근골격 초음파
기간: 6 개월
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요산일나트륨 결정으로 인한 초음파 소견상 병변의 존재: (Tophi는 위치와 관계없이 이질적이고, 외접하는 응집체, 고에코 및/또는 저에코로 기술되며, 작은 무반향 후광으로 둘러싸일 수 있고 후방 음향을 가질 수 있습니다. 그림자)
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6 개월
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근골격 초음파
기간: 6 개월
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요산일나트륨 결정으로 인한 초음파 소견상 병변의 존재: (위치에 관계없이 응집체는 게인이 최소로 감소하거나 초음파 각도가 변경되더라도 높은 반사도를 유지하는 이질적인 고에코 병소로 기술됩니다. 때때로 후방 음향 그림자를 만들 수 있음)
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6 개월
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근골격 초음파
기간: 6 개월
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요산일나트륨 결정으로 인한 초음파 요소 병변의 존재: (미란은 두 개의 수직면에서 볼 수 있는 뼈 표면의 단절로 설명됨)
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6 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Luis M Amezcua-Guerra, MD, Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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