别嘌醇对无症状尿酸升高患者炎症及超声改变的影响
别嘌醇对无症状高尿酸血症患者肌肉骨骼超声证实的炎症标志物和形态结构变化的影响。概念证明
高尿酸血症是一种代谢改变，定义为血清尿酸盐水平高于 7 mg/dL。 这已被证明是尿酸盐在血清中溶解度的最大极限，任何更高的浓度都会导致沉淀并最终形成尿酸单钠 (MSU) 晶体。 所述晶体的积累可表现为痛风性关节炎、尿酸性肾病、尿石症或慢性痛风石。
高尿酸血症与其他慢性退行性疾病（包括糖尿病、全身性动脉高血压、肥胖和代谢综合征）之间的密切关系已得到一致证实。
降血酸药物已显示出痛风患者心血管并发症和死亡的减少。
使用肌肉骨骼超声 (MSUS) 对无症状高尿酸血症患者进行的一系列研究表明，存在提示 MSU 晶体沉积的形态结构变化，同时一系列炎症标志物升高至与慢性高尿酸血症患者相似的程度痛风。
尽管有无症状高尿酸血症患者存在形态结构损伤的证据，但没有临床、实验室或影像学参数表明何时应开始低尿酸血症治疗。
这项临床试验被提议作为概念证明，旨在评估别嘌醇治疗是否会引起无症状高尿酸血症患者炎症标志物水平的变化和提示 MSU 晶体沉积的形态结构变化。 这种概念验证并不是要衡量治疗的效率、有效性或安全性。
我们的假设是，患有无症状高尿酸血症和 MSUS 证实的形态结构变化（双轮廓 sing、痛风石、聚集体）的个体将表现出良好的炎症标志物，并且他们的形态结构变化将在别嘌醇治疗后减少或恢复。
研究概览
详细说明
痛风是年轻男性中最普遍的炎症性风湿病，影响了大约 4% 的普通人群。 由尿酸单钠 (MSU) 晶体沉积引起，这是由于血清中尿酸盐浓度高而形成的。 目前，高尿酸血症没有统一的定义，但痛风、高尿酸血症和晶体相关疾病网络 (G-CAN) 将高尿酸血症定义为血尿酸浓度高于饱和阈值，通常理解为尿酸盐水平超过 7 mg/dL . 对于这项研究，术语尿酸盐将用作嘌呤代谢中黄嘌呤氧化酶的最终循环产物，有利于 MSU 晶体的沉淀和形成。 即使是严重的高尿酸血症也常常没有症状，临床表现可以是痛风性关节炎、尿酸性肾病、尿石症和/或慢性痛风石。
无症状高尿酸血症的相关性在于与其他慢性退行性疾病的相关性，包括动脉粥样硬化疾病、全身性动脉高血压、冠状动脉疾病和慢性肾病。
Zhu 等人根据国家健康和营养检查调查 (NHANES) 的数据专门研究了痛风和无症状高尿酸血症的人口统计数据，进行的逻辑回归分析显示，一般高尿酸血症患病率为 13.2%，相当于约 2660 万个人。 此外，据观察，高尿酸血症随着年龄的增长而增加，在 65 岁以上的人群中更为常见，患病率为 31%，相当于约 1070 万美国成年人。 其他流行病学研究已经证明无症状高尿酸血症与不同合并症之间的关系，例如动脉粥样硬化疾病、全身性动脉高血压、冠状动脉疾病和代谢综合征。 这些研究表明，升高的尿酸盐水平是一个独立的心血管危险因素。 他们的研究结果还表明，降低血清尿酸盐水平与心血管并发症风险的降低有关。 尽管如此，目前尚无针对未诊断为痛风、尿石症、尿酸性肾病或肿瘤溶解综合征的高尿酸血症患者进行降尿酸药物治疗的适应症。 来自台湾的一项队列研究 I-Lan 纵向老化研究 (ILAS) 显示，没有糖尿病或既往心血管疾病但血清尿酸盐水平高于 6.1 mg/dL 的个体心血管风险更高。 最后，我们的小组表明，在急诊室入院时出现高尿酸血症会使冠心病患者的短期死亡风险（30 天）增加一倍。
高尿酸血症会使动脉粥样硬化的风险增加高达 60%。 据信，其原因在于 MSU 晶体激活了炎性小体的隐热蛋白 (NLRP3) 蛋白复合物。 这会促进促炎细胞因子和趋化因子的释放，尤其是成熟形式的白细胞介素 (IL)-1β 和 IL-18。 此外，中性粒细胞和巨噬细胞对 MSU 晶体的吞噬作用会诱导活性氧和氮的产生，所有这些都会导致氧化应激，从而导致内皮功能障碍。 如果长期保存，这些机制很可能会导致动脉粥样硬化。 确凿的证据表明，旨在降低尿酸盐水平的药物治疗对痛风患者有益，因为它可以降低不良心血管事件的发生率和全因死亡率。 仍有一群尿酸盐水平长期升高但没有临床表现的个体，其药物治疗仍然是争论和争议的话题。 尽管其中一些人可以从降尿酸药物治疗中获益，但目前还没有确定何时开始治疗的标准。 一线治疗是黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌醇和非布索坦。 两者都以相当的浓度降低血清尿酸盐，但一项比较这两种药物的研究表明，别嘌醇比非布司他诱导更显着的总体存活率，因此首选别嘌醇治疗。
肌肉骨骼超声 (MSUS) 已被证明是一种出色的非侵入性诊断工具，可用于不同的关节和风湿病。 它的价值在于对肌腱、韧带、关节和关节周围软组织的评估。 MSUS 可用于疾病的早期阶段，此时没有任何症状，也可用于已确定形态结构损伤的慢性阶段。 它已被证明对变化敏感，因此可用于跟踪治疗过程中的形态结构变化。 此外，彩色多普勒和能量多普勒 (PD) 技术可以可视化受影响组织中的血管形成和血管生成程度。 这些是 MSUS 被认为是一种无害成像方法的原因，它无需辐射即可工作，与大多数其他成像技术相比成本更低且更容易获得。 一系列研究显示了 MSUS 与检测形态结构变化的相关性，这些变化暗示了痛风中典型的 MSU 沉积物。 与所述沉积物相关的超声标志是透明软骨表面边缘的高回声增强，更广为人知的是双轮廓标志，关节腔变宽，骨料，痛风石和侵蚀。 Wright 等人比较了 MSUS 和传统放射线照相术检测 78 名患者第一跖趾关节痛风继发侵蚀的能力。 MSUS 在那项研究中被证明是优越的。
在以前的研究中，我们小组已经观察到使用 MSUS 的无症状高尿酸血症患者存在提示 MSU 沉积的形态结构变化。 在关节中观察到的变化与诊断为痛风的患者相似。 主要发现是股骨软骨和第一跖趾关节、关节内痛风石以及髌骨和跟腱附着点病的透明软骨表面边缘的高回声增强（双轮廓征）。 这些结果甚至在动物模型中也得到了重复，支持无症状高尿酸血症在导致急性痛风发作或尿石症发作之前诱导不同组织（透明软骨、附着点、肌腱和软骨下骨）的形态结构变化。
最近，我们小组调查了提示 MSU 沉积的形态结构变化与无症状高尿酸血症患者炎症标志物升高之间的可能关联。 为此，研究了三组：第一组由无症状高尿酸血症患者组成，第二组由慢性痛风患者组成，第三组由正常尿酸血症患者组成，作为对照组。 所有参与者都获得了膝关节、踝关节和第一跖趾关节的 MSUS，以寻找提示 MSU 沉积的形态结构变化。 IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、干扰素-γ（INF）和肿瘤坏死因子（TNF）的血清浓度分别为在所有参与者中测量。 以下趋化因子 IL-8 也称为 C-X-C 基序趋化因子配体 8 (CXCL8)、单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 也称为 C-C 基序趋化因子配体 2 (CCL2) 和上皮衍生中性粒细胞激活肽 78 的水平(ENA-78) 也称为 C-X-C 基序趋化因子配体 5 (CXCL5)，并且还对 microRNA(miR) miR-146a、miR-155 和 miR-223 进行了量化。
在这项研究中，研究人员发现无症状高尿酸血症患者的细胞因子和趋化因子水平与痛风患者相似；更值得注意的是，与正常尿酸血症对照组相比，两组的 IL-6、IL-8 和 miR-155 血清浓度显着更高。 此外，还发现 MSU 晶体的存在（与尿酸水平无关）与更高水平的 IL-6、IL-8 和 miR-155 之间存在显着关系。 这是第一项表明 MSU 沉积物（由 MSUS 检测）的存在是炎症活动标志的研究，与是否存在先前的痛风性关节炎发作无关。
无症状高尿酸血症患者体内炎性细胞因子、趋化因子和微小 RNA 水平升高，使得对这一组药物治疗的必要性提出质疑更加相关。
对动脉粥样硬化性心脏病的发生和发展了解得越多，局部和全身炎症过程之间的关联就越明显。
慢性全身性炎症可以通过不同的过早免疫衰老现象来证明，其中来自 T CD4 + 淋巴细胞的协同信号分化簇 28 (CD 28) 分子的表达缺失特别令人感兴趣。 缺乏分化簇 28 (CD4+ CD28null) 表达的分化簇 4 的百分比是对慢性炎症和动脉粥样硬化损伤的变化敏感的可缓解标记。
事实上，激活的全身炎症通路的存在可能是将持续升高的尿酸盐血清浓度与加速的动脉粥样硬化和不良心血管事件（包括冠状动脉疾病）的发展联系在一起的病因。 按照这种逻辑，具有 MSU 关节沉积物证据的无症状高尿酸血症患者可以从低尿酸治疗中获益，因为这会降低局部和全身炎症。
可用于预测心肌梗塞或中风风险的评分 (QRISK3)。 它使用的变量是年龄、性别、种族、烟草消费、先前诊断的糖尿病、慢性肾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或严重的精神疾病； 60 岁之前心绞痛或心肌梗塞的家族史，使用治疗勃起功能障碍的药物、抗高血压药、非典型抗精神病药或经常使用类固醇，以及体重指数。 它的算法提供了四个结果：以百分比形式给出的 10 年风险、同年龄、性别和种族的健康人将获得的结果、相对风险以及健康人与患者具有相同风险的年龄.
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Mexico City、墨西哥、14080
- 招聘中
- Instituto Nacional de Cardiologia
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接触：
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
- 电话号码：21310 55732911
- 邮箱：lmamezcuag@gmail.com
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接触：
- Carlos Pineda, MD
- 电话号码：12126 59991000
- 邮箱：carpineda@yahoo.com
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首席研究员：
- Luis M Amezcua-Guerra, MD
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副研究员：
- Carlos Pineda, MD
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副研究员：
- Karen Hopf, MD
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副研究员：
- Melisa Valdivieso, MD
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副研究员：
- Luis H Silveira, MD
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副研究员：
- Marwin Gutierrez, MD
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副研究员：
- Fausto Sánchez, PhD
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副研究员：
- Jessica Gutiérrez, MD
-
副研究员：
- Ricardo Márquez, PhD
-
副研究员：
- Felipe Massó, MD
-
Mexico City、墨西哥、14080
- 招聘中
- National Institute of Cardiology Mexico
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接触：
- Luis M Amezcua Guerra, MD
- 电话号码：21310 52555573
- 邮箱：lmamezcuag@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 过去一年中两次尿酸盐测定值 >7 mg/dL 且过去或现在没有临床体征的个体，提示关节炎症（急性痛风发作）、尿石症或尿酸性肾病
- 18岁以上
- 墨西哥城或其大都市区的居民
- 已签署参与临床试验知情同意书的个人
排除标准：
- 临床评估期间有关节炎症提示痛风的个体
- 当通过 MSUS 评估时，第一跖趾关节、膝关节、踝关节或股四头肌、髌骨和跟骨的肌腱没有基本超声损伤（双轮廓征、聚集体、痛风石）的患者
- 服用噻嗪类药物的患者
- 过去一年有中风或冠状动脉疾病病史的患者
- 骨关节炎患者，无论是临床表现还是影像学
- 孕妇
- 肿瘤
- 已知的乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或任何其他已知的活动性感染
- 自身免疫或自身炎症性疾病
- 别嘌醇超敏反应或过敏
- 肾功能恶化（肾小球滤过率 (GFR) <50 mL/min/1.73m^2）
- 服用硫唑嘌呤的患者
- 功能性纽约心脏协会 (NYHA) 得分为 II 或更高
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：别嘌醇
一个月每天 150 毫克，然后在研究的其余部分（5 个月）每天 300 毫克
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符合纳入标准并且在其 MSUS 中也有提示 MSU 晶体沉积的形态结构变化的个体将开始使用别嘌醇治疗，剂量为每天 150 毫克，口服一个月，然后增加至 300 毫克。 个人的其余药物不得更改。 如果参与者对别嘌醇过敏，他们将停止服药并将被排除在调查之外。 开始治疗三个月后，参与者将进行身体检查，确认是否继续治疗（如果需要调整剂量）并采集血液样本进行实验室检测。 治疗开始六个月后，MSUS 将对参与者进行重新评估并采集另一份血样。研究结束后，继续或结束别嘌醇治疗将由每位参与者的医生做出医学判断。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（白细胞介素 1ß (IL-1ß)）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（肿瘤坏死因子）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（白细胞介素 6 (IL-6)）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（干扰素-γ）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（白细胞介素 18 (IL-18)）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量促炎细胞因子（白细胞介素 17 (IL-17)）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量趋化因子的变化（白细胞介素 8 (IL-8)）
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量趋化因子（单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)）的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量 microRNA (miR) (miR-155) 的变化
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6个月
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炎症标志物
大体时间：6个月
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测量缺乏分化簇 28 (CD4+CD28null) 表达的分化簇 4 细胞百分比的变化
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肌肉骨骼超声
大体时间：6个月
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存在由尿酸单钠结晶引起的超声基本病变：（双轮廓征是关节透明软骨表面边缘的高回声异常带，独立于声波角度，可以是规则的或不规则的，连续的或间断的，并且区别于软骨间期征）
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6个月
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肌肉骨骼超声
大体时间：6个月
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由单钠尿酸盐晶体引起的超声元素损伤的存在：（痛风石被描述为异质的、限制性聚集体、高回声和/或低回声，与位置无关，可被小的消声晕包围，并可有后声学阴影）
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6个月
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肌肉骨骼超声
大体时间：6个月
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由单钠尿酸盐晶体引起的超声元素损伤的存在：（聚集体被描述为不均匀的高回声灶，与位置无关，即使增益降至最低或声波角度改变时也能保持高度的反射率，它们也有时会产生后声影）
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6个月
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肌肉骨骼超声
大体时间：6个月
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由单钠尿酸盐晶体引起的超声基本损伤的存在：（侵蚀被描述为骨表面的中断，在两个垂直平面上看到）
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6个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Luis M Amezcua-Guerra, MD、Instituto Nacional de Cardiologia Ignacio Chavez
出版物和有用的链接
一般刊物
- Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3136-41. doi: 10.1002/art.30520.
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