Effekter av Allopurinol på betennelse og ultrasonografiske endringer hos personer med forhøyet urinsyre, men ingen symptomer

Gikt er den mest utbredte inflammatoriske revmatologiske sykdommen blant unge menn, og rammer rundt 4 % av befolkningen generelt. Forårsaket av avleiring av mononatriumurat (MSU) krystaller som dannes på grunn av høye uratkonsentrasjoner i serum. Foreløpig er det ingen universell definisjon for hyperurikemi, men The Gikt, Hyperurikemi og Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definerer hyperurikemi som en bloduratkonsentrasjon over metningsterskelen som vanligvis forstås å være uratnivåer over 7 mg/dL . For denne studien vil begrepet urat bli brukt som det endelige sirkulerende produktet av enzymet xanthine oxidase i purinmetabolismen som favoriserer utfelling og dannelse av MSU-krystaller. Selv tøff, hyperurikemi er ofte asymptomatisk, den kliniske presentasjonen kan være giktartritt, urinsyrenefropati, urolithiasis og/eller kronisk tophatøs gikt.

Relevansen av asymptomatisk hyperurikemi ligger i relasjonen til andre kroniske degenerative sykdommer, inkludert aterosklerotisk sykdom, systemisk arteriell hypertensjon, koronararteriesykdom og kronisk nyresykdom.

En logistisk regresjonsanalyse utført av Zhu et al, som ser spesifikt på demografien til gikt og asymptomatisk hyperurikemi basert på data fra The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) viste en generell hyperurikemi-prevalens på 13,2 %, som tilsvarer omtrent 26,6 millioner enkeltpersoner. I tillegg ble det observert at hyperurikemi øker med alderen, det er mer vanlig hos personer over 65 år, prevalens på 31 %, tilsvarende omtrent 10,7 millioner amerikanske voksne. Andre epidemiologiske studier har vist sammenhengen mellom asymptomatisk hyperurikemi og forskjellige komorbiditeter, for eksempel aterosklerotisk sykdom, systemisk arteriell hypertensjon, koronararteriesykdom og metabolsk syndrom. Disse studiene tyder på at forhøyede uratnivåer er en uavhengig kardiovaskulær risikofaktor. Funnene deres tyder også på at senking av serumuratnivåer er assosiert med en nedgang i risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner. Til tross for dette er det foreløpig ingen indikasjon for hypouricemisk farmakologisk behandling for personer med hyperurikemi som ikke har diagnosen gikt, urolithiasis, urinsyrenefropati eller som profylakse for tumoral lysis syndrom. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), en kohortstudie fra Taiwan, viste en høyere kardiovaskulær risiko hos personer uten diabetes eller tidligere kardiovaskulær sykdom, men med serumuratnivåer over 6,1 mg/dL. Til slutt har vår gruppe vist at tilstedeværelsen av hyperurikemi ved innleggelse på legevakten dobler den kortsiktige risikoen for død (30 dager) hos pasienter med koronar hjertesykdom.

Hyperurikemi øker risikoen for aterosklerose med opptil 60 %. Det antas at årsaken til dette lå i aktiveringen av inflammasomets kryopyrin (NLRP3) proteinkompleks av MSU-krystallene. Dette fremmer frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner, spesielt de modne formene av interleukin (IL)-1β og IL-18. I tillegg induserer fagocytose av MSU-krystaller utført av nøytrofiler og makrofager produksjon av reaktive oksygen- og nitrogenarter som alle fører til oksidativt stress og følgelig til endoteldysfunksjon. Ved kronisk oppbevaring er det sannsynlig at disse mekanismene resulterer i aterosklerose. Solide bevis har vist at farmakologisk behandling rettet mot å redusere uratnivåer er fordelaktig hos pasienter med gikt siden det reduserer forekomsten av uønskede kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker. Det er fortsatt en gruppe individer med kronisk forhøyede uratnivåer uten kliniske manifestasjoner der farmakologisk behandling fortsatt er et tema for debatt og kontrovers. Selv om noen av disse personene kan ha nytte av hypourisemisk farmakologisk terapi, er det foreløpig ingen kriterier for å bestemme når det skal startes. Den første behandlingslinjen er xanthinoksidasehemmere som allopurinol og febuxostat. Både lavere serumurat i sammenlignbare konsentrasjoner, men en studie utført som sammenlignet de to midlene viste at allopurinol induserer en mer signifikant global overlevelse enn febuxostat, derfor er behandling med allopurinol foretrukket.

Muskel- og skjelettultralyd (MSUS) har vist seg å være et utmerket, ikke-invasivt, diagnostisk verktøy for ulike ledd- og revmatologiske sykdommer. Dens verdi ligger i evalueringen av sener, leddbånd, ledd og periartikulært bløtvev. MSUS er nyttig i tidlige stadier av en sykdom, når ingen symptomer er tilstede, og også i kroniske stadier med etablert morfostrukturell skade. Det har vist seg å være fornuftig å endre, så det kan brukes til å følge opp morfostrukturelle endringer i løpet av behandlingsforløpet. I tillegg tillater det å ha fargedoppler og kraftdoppler (PD)-teknologi visualisering av graden av vaskularisering og angiogenese i det berørte vevet. Dette er grunnene til at MSUS anses som en ufarlig bildebehandlingsmetode som fungerer uten stråling, som er rimeligere og mer tilgjengelig enn de fleste andre bildeteknologier. En serie studier viser relevansen av MSUS for påvisning av morfostrukturelle endringer som tyder på MSU-avleiringer som er karakteristisk funnet i gikt. De ultrasonografiske tegnene knyttet til nevnte avleiringer er hyperekkoisk forsterkning av den overfladiske marginen til den hyaline brusken, bedre kjent som dobbeltkonturtegnet, utvidelse av leddhulen, aggregater, tophi og erosjoner. Wright et al sammenlignet MSUS og konvensjonell radiografis kapasitet til å oppdage erosjoner sekundært til gikt på det første metatarsofalangeale leddet til 78 pasienter. MSUS viste seg å være overlegen i den studien.

I tidligere studier har gruppen vår observert tilstedeværelsen av morfostrukturelle endringer som tyder på MSU-avleiringer hos personer med asymptomatisk hyperurikemi ved bruk av MSUS. Forandringen som ble observert i leddene var lik den hos pasienter med giktdiagnose. Hovedfunnene var hyperekkoisk forsterkning av den overfladiske marginen av hyalinbrusken (dobbelt konturtegn) på lårbrusken og første metatarsofalangeale ledd, intraartikulær tophi, samt patella- og akilles-entesopati. Disse resultatene har siden blitt replikert selv i dyremodeller, og støtter at asymptomatisk hyperurikemi induserer morfostrukturelle endringer i forskjellige vev (hyalinbrusk, enteser, sener og subkondralt bein) før de fører til et akutt giktangrep eller en episode av urolithiasis.

Nylig undersøkte gruppen vår en mulig sammenheng mellom morfostrukturelle endringer som tyder på MSU-avleiringer og økningen av betennelsesmarkører hos individer med asymptomatisk hyperurikemi. For dette formålet ble tre grupper studert: den første besto av individer med asymptomatisk hyperurikemi, den andre dannet av pasienter med kronisk gikt, og den tredje besto av normouricemic individer som en kontrollgruppe. Alle deltakerne fikk en MSUS av kneet, ankelen og det første metatarsophalangeale leddet på jakt etter morfostrukturelle endringer som tyder på MSU-avleiringer. Serumkonsentrasjonene av IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferon -y(INF) og tumoral necrosis factor (TNF) var målt i alle deltakerne. Nivåene av følgende kjemokiner IL-8 også kjent som C-X-C Motif kjemokinligand 8 (CXCL8), monocyttkjemoattraktant protein 1 (MCP-1) også kjent som C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) og epitelavledet nøytrofilaktiverende peptid 78 (ENA-78) også kjent som C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5), og microRNA(miR) miR-146a, miR-155 y miR-223 ble også kvantifisert.

I denne studien fant etterforskerne at individer med asymptomatisk hyperurikemi har lignende nivåer av cytokiner og kjemokiner som de som ble observert hos pasienter med gikt; mer spesielt var serumkonsentrasjonen av IL-6, IL-8 og miR-155 signifikant høyere i begge gruppene sammenlignet med de normouricemic kontrollene. Det ble også funnet en signifikant sammenheng mellom tilstedeværelse av MSU-krystaller (uavhengig av uratsyrenivåer) og høyere nivåer av IL-6, IL-8 og miR-155. Dette er den første studien som antyder at tilstedeværelsen av MSU-avleiringer (oppdaget av MSUS) er en markør for inflammatorisk aktivitet uavhengig av eksistensen eller mangelen på tidligere episoder med giktartritt.

De forhøyede nivåene av inflammatoriske cytokiner, kjemokiner og mikroRNA hos personer med asymptomatisk hyperurikemi gjør det enda mer relevant å stille spørsmål ved behovet for farmakologisk behandling i denne gruppen.

Jo mer kunnskap man får om begynnelsen og progresjonen av aterosklerotisk hjertesykdom, desto tydeligere blir det at lokale og systemiske inflammatoriske prosesser er forbundet.

Kronisk, systemisk betennelse kan påvises av forskjellige premature immunosenescensfenomener, blant dem tap av ekspresjon av det co-signaliserende Cluster of Differentiation 28 (CD 28) molekylet fra T CD4 + lymfocytter er av spesiell interesse. Prosentandelen av Cluster of Differentiation 4 som mangler uttrykket til Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) er en relieverable markør som er følsom for endring av kronisk inflammasjon og aterosklerotisk skade.

Faktisk kan tilstedeværelsen av aktiverte systemiske inflammatoriske veier være den etiopatogene bindingen som forener en vedvarende økning av urat serumkonsentrasjon med utviklingen av akselerert aterosklerose og uønskede kardiovaskulære hendelser inkludert koronararteriesykdom. Etter denne logikken er individer med asymptomatisk hyperurikemi med tegn på MSU artikulære avleiringer de som kan ha nytte av hypouricemisk behandling siden dette vil redusere lokal og systemisk betennelse.

En skåre som kan brukes til å forutsi risikoen for hjerteinfarkt eller hjerneslag (QRISK3). Variablene den bruker er alder, kjønn, etnisitet, tobakksforbruk, tidligere diagnostikk av diabetes, kronisk nyresykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus eller alvorlig psykiatrisk sykdom; familiehistorie med angina eller hjerteinfarkt før 60 års alder, bruk av legemidler mot erektil dysfunksjon, antihypertensiva, atypiske antipsykotika eller regelmessig bruk av steroider og kroppsmasseindeks. Algoritmen gir fire resultater: 10 års risiko gitt i prosent, resultatet en frisk person på samme alder, kjønn og etnisitet ville få, relativ risiko og alderen der et friskt individ ville ha samme risiko som pasienten .