Allopurinolin vaikutukset tulehdukseen ja ultraäänimuutoksiin ihmisillä, joilla on kohonnut virtsahappo, mutta ei oireita

Kihti on yleisin tulehduksellinen reumatologinen sairaus nuorten miesten keskuudessa, ja sitä sairastaa noin 4 % koko väestöstä. Syynä on mononatriumuraatti (MSU) -kiteiden kerääntyminen, jotka muodostuvat seerumin korkeista uraattipitoisuuksista. Tällä hetkellä hyperurikemialle ei ole yleispätevää määritelmää, mutta The Gout, Hyperurikemia ja Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) määrittelevät hyperurikemian veren uraattipitoisuudeksi, joka ylittää kyllästyskynnyksen, jonka katsotaan yleensä olevan yli 7 mg/dl. . Tässä tutkimuksessa termiä uraatti käytetään puriinien aineenvaihdunnassa ksantiinioksidaasin lopputuotteena, mikä edistää MSU-kiteiden saostumista ja muodostumista. Jopa vaikea, hyperurikemia on usein oireeton, kliininen esitys voi olla kihti niveltulehdus, virtsahapponefropatia, virtsakivitauti ja/tai krooninen pintakihti.

Oireettoman hyperurikemian merkitys liittyy muihin kroonisiin rappeuttaviin sairauksiin, mukaan lukien ateroskleroottinen sairaus, systeeminen valtimotauti, sepelvaltimotauti ja krooninen munuaissairaus.

Zhu et al.:n tekemä logistinen regressioanalyysi, jossa tarkasteltiin erityisesti kihdin ja oireettoman hyperurikemian demografisia tietoja National Health and Nutrition Examination Surveyn (NHANES) tietojen perusteella, osoitti, että yleinen hyperurikemian esiintyvyys oli 13,2 %, mikä vastaa noin 26,6 miljoonaa. yksilöitä. Lisäksi havaittiin, että hyperurikemia lisääntyy iän myötä, ja se on yleisempää yli 65-vuotiailla henkilöillä, esiintyvyys 31 %, mikä vastaa noin 10,7 miljoonaa amerikkalaista aikuista. Muut epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden oireettoman hyperurikemian ja erilaisten rinnakkaissairauksien, kuten ateroskleroottisen sairauden, systeemisen valtimotaudin, sepelvaltimotaudin ja metabolisen oireyhtymän, välillä. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että kohonneet uraattitasot ovat itsenäinen kardiovaskulaarinen riskitekijä. Heidän havainnot viittaavat myös siihen, että seerumin uraattipitoisuuksien alentaminen liittyy kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riskin laskuun. Tästä huolimatta tällä hetkellä ei ole aihetta hypourikeemiseen farmakologiseen hoitoon hyperurikemiasta kärsiville henkilöille, joilla ei ole diagnosoitua kihtiä, virtsakivitautia, virtsahapponefropatiaa tai tuumorilyysioireyhtymän ennaltaehkäisyyn. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), kohorttitutkimus Taiwanista, osoitti korkeamman sydän- ja verisuoniriskin henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta tai aiempaa sydän- ja verisuonitautia mutta joiden seerumin uraattitaso oli yli 6,1 mg/dl. Lopuksi ryhmämme on osoittanut, että hyperurikemian esiintyminen päivystyksen yhteydessä kaksinkertaistaa lyhytaikaisen kuoleman riskin (30 päivää) potilailla, joilla on sepelvaltimotauti.

Hyperurikemia lisää ateroskleroosin riskiä jopa 60 %. Uskotaan, että syy tähän piilee tulehduksen kryopyriini (NLRP3) -proteiinikompleksin aktivoinnissa MSU-kiteiden toimesta. Tämä edistää tulehdusta edistävien sytokiinien ja kemokiinien, erityisesti interleukiini (IL)-1β:n ja IL-18:n kypsien muotojen, vapautumista. Lisäksi neutrofiilien ja makrofagien suorittama MSU-kiteiden fagosytoosi indusoi reaktiivisten happi- ja typpilajien tuotantoa, jotka kaikki johtavat oksidatiiviseen stressiin ja siten endoteelin toimintahäiriöön. Kroonisesti säilytettynä on todennäköistä, että nämä mekanismit johtavat ateroskleroosiin. Kiinteät todisteet ovat osoittaneet, että uraattipitoisuuksien alentamiseen tähtäävä lääkehoito on hyödyllistä kihtipotilailla, koska se vähentää haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymistä ja kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta. On edelleen joukko henkilöitä, joilla on kroonisesti kohonnut uraattitaso ilman kliinisiä ilmenemismuotoja ja joiden lääkehoito on edelleen keskustelun ja kiistanalainen aihe. Vaikka jotkut näistä henkilöistä voisivat hyötyä hypourikeemisestä farmakologisesta hoidosta, tällä hetkellä ei ole olemassa kriteerejä sen määrittämiseksi, milloin se tulisi aloittaa. Ensimmäinen hoitolinja on ksantiinioksidaasin estäjät, kuten allopurinoli ja febuksostaatti. Molemmat alempia seerumin uraattia vertailukelpoisina pitoisuuksina, mutta näitä kahta ainetta vertaileva tutkimus osoitti, että allopurinoli indusoi merkittävämpää maailmanlaajuista eloonjäämisprosenttia kuin febuksostaatti, joten allopurinolihoito on suositeltavampi.

Tuki- ja liikuntaelimistön ultraäänitutkimus (MSUS) on osoittautunut erinomaiseksi, ei-invasiiviseksi diagnostiseksi välineeksi erilaisiin nivel- ja reumasairauksiin. Sen arvo on jänteiden, nivelsiteiden, nivelten ja periartikulaaristen pehmytkudosten arvioinnissa. MSUS on hyödyllinen sairauden varhaisissa vaiheissa, kun oireita ei ole, ja myös kroonisissa vaiheissa, joissa on todettu morforakennevaurio. Se on osoittautunut järkeväksi vaihtaa, joten sitä voidaan käyttää morforakenteen muutosten seurantaan hoidon aikana. Lisäksi väridoppler- ja tehodoppler-teknologia (PD) mahdollistaa vaskularisaatioasteen ja angiogeneesin visualisoinnin vaurioituneessa kudoksessa. Näistä syistä MSUS:a pidetään vaarattomana kuvantamismenetelmänä, joka toimii ilman säteilyä ja on halvempi ja helpommin saatavilla kuin useimmat muut kuvantamistekniikat. Useat tutkimukset osoittavat MSUS:n merkityksen morforakennemuutosten havaitsemisessa, jotka viittaavat kihdissä tyypillisesti esiintyviin MSU-kertymiin. Mainittuihin kerrostumisiin liittyvät ultraäänimerkit ovat hyaliiniruston pinnallisen marginaalin hyperkaikuinen vahvistuminen, joka tunnetaan paremmin nimellä kaksoisääriviivamerkki, nivelontelon laajeneminen, aggregaatit, tofit ja eroosiot. Wright ym. vertasivat MSUS:n ja tavanomaisen radiografian kykyä havaita kihdin aiheuttamia eroosioita 78 potilaan ensimmäisessä metatarsofalangeaalinivelessä. MSUS osoittautui ylivoimaiseksi tässä tutkimuksessa.

Aiemmissa tutkimuksissa ryhmämme on havainnut MSU-kertymiin viittaavia morforakennemuutoksia MSUS:a käyttävillä henkilöillä, joilla on oireeton hyperurikemia. Nivelissä havaittu muutos oli samanlainen kuin potilailla, joilla oli kihtidiagnoosi. Tärkeimmät löydökset olivat hyaliiniruston pinnallisen marginaalin hyperkaikuinen vahvistuminen (kaksoismuotoinen merkki) reisirustossa ja ensimmäisessä metatarsofalangeaalisessa nivelessä, nivelen sisäinen tofi sekä polvilumpion ja Akilleen entesopatia. Nämä tulokset on sittemmin toistettu jopa eläinmalleissa, mikä tukee sitä, että oireeton hyperurikemia indusoi morforakennemuutoksia eri kudoksissa (hyaliinirusto, enteesit, jänteet ja subkondraalinen luu) ennen kuin se johtaa akuuttiin kihtikohtaukseen tai virtsakivitautikohtaukseen.

Äskettäin ryhmämme tutki mahdollista yhteyttä MSU-kertymiin viittaavien morforakennemuutosten ja tulehdusmarkkerien kohoamisen välillä potilailla, joilla on oireeton hyperurikemia. Tätä tarkoitusta varten tutkittiin kolmea ryhmää: ensimmäinen koostui henkilöistä, joilla oli oireeton hyperurikemia, toinen muodostivat kroonista kihtipotilaat ja kolmas sisälsi normurikeemiset yksilöt kontrolliryhmänä. Kaikki osallistujat saivat polven, nilkan ja ensimmäisen metatarsofalangeaalisen nivelen MSUS:n etsiessään MSU-kertymiin viittaavia morforakennemuutoksia. Seerumin IL-1β-, IL-2-, IL-4-, IL-5-, IL-6-, IL-10-, IL-12-, IL-13-, interferoni-y- (INF) ja tuumorinekroositekijän (TNF) pitoisuudet seerumissa olivat mitattuna kaikista osallistujista. Seuraavien kemokiinien IL-8, joka tunnetaan myös nimellä C-X-C Motif kemokiiniligandi 8 (CXCL8), monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1 (MCP-1), joka tunnetaan myös nimellä C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) ja epiteelistä johdettu neutrofiilejä aktivoiva peptidi 78, tasot (ENA-78), joka tunnetaan myös nimellä C-X-C Motif kemokiiniligandi 5 (CXCL5), ja microRNA (miR) miR-146a, miR-155 y miR-223 kvantifioitiin myös.

Tässä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että yksilöillä, joilla on oireeton hyperurikemia, on samanlaiset sytokiini- ja kemokiinitasot kuin kihtipotilailla; erityisesti seerumin IL-6:n, IL-8:n ja miR-155:n konsentraatiot olivat merkittävästi korkeammat molemmissa ryhmissä verrattuna normurikeemisiin kontrolleihin. Myös merkittävä yhteys MSU-kiteiden (uraattihappotasoista riippumattomien) ja IL-6:n, IL-8:n ja miR-155:n korkeampien tasojen välillä havaittiin. Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka viittaa siihen, että MSU-kertymien esiintyminen (MSUS:n havaitsema) on tulehdusaktiivisuuden merkki, joka on riippumaton aiempien kihtien niveltulehdusjaksojen olemassaolosta tai puuttumisesta.

Tulehduksellisten sytokiinien, kemokiinien ja mikroRNA:n kohonneet tasot yksilöillä, joilla on oireeton hyperurikemia, tekee farmakologisen hoidon tarpeen kyseenalaistamisen tässä ryhmässä entistä tärkeämpää.

Mitä enemmän tietoa ateroskleroottisen sydänsairauden alkamisesta ja etenemisestä saadaan, sitä selvemmäksi tulee, että paikalliset ja systeemiset tulehdusprosessit liittyvät toisiinsa.

Krooninen, systeeminen tulehdus voidaan todistaa erilaisilla ennenaikaisilla immunosensenssiilmiöillä, joiden joukossa T-CD4+-lymfosyyteistä kosignaloivan Cluster of Differentiation 28 (CD 28) -molekyylin ilmentymisen häviäminen on erityisen kiinnostavaa. Erilaistumisklusterin 4 prosenttiosuus, josta puuttuu erilaistumisklusterin 28 ilmentyminen (CD4+ CD28null), on helpotettava markkeri, joka on herkkä kroonisen tulehduksen ja ateroskleroottisen vaurion muutokselle.

Itse asiassa aktivoituneiden systeemisten tulehdusreittien läsnäolo voisi olla etiopatogeeninen sidos, joka yhdistää jatkuvan seerumin uraattipitoisuuden nousun kiihtyneen ateroskleroosin ja haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien, mukaan lukien sepelvaltimotaudin, kehittymiseen. Tämän logiikan mukaan henkilöt, joilla on oireeton hyperurikemia, joilla on merkkejä MSU-nivelkertymistä, voivat hyötyä hypourikeemisestä hoidosta, koska tämä alentaisi paikallista ja systeemistä tulehdusta.

Pisteet, joita voidaan käyttää sydäninfarktin tai aivohalvauksen riskin ennustamiseen (QRISK3). Sen käyttämiä muuttujia ovat ikä, sukupuoli, etnisyys, tupakan kulutus, diabeteksen aiempi diagnoosi, krooninen munuaissairaus, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus tai vakava psykiatrinen sairaus; suvussa angina pectoris tai sydäninfarkti ennen 60 vuoden ikää, erektiohäiriölääkkeiden, verenpainelääkkeiden, epätyypillisten psykoosilääkkeiden tai säännöllinen steroidien käyttö ja painoindeksi. Sen algoritmi tarjoaa neljä tulosta: prosentteina annettu 10 vuoden riski, tulos, jonka saisi samaa ikää, sukupuolta ja etnistä alkuperää oleva terve henkilö, suhteellinen riski ja ikä, jossa terveellä henkilöllä olisi sama riski kuin potilaalla .