Wpływ allopurynolu na stan zapalny i zmiany ultrasonograficzne u osób z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego, ale bez objawów

Dna moczanowa jest najczęściej występującą zapalną chorobą reumatologiczną wśród młodych mężczyzn, dotykającą około 4% populacji ogólnej. Spowodowane odkładaniem się kryształów moczanu sodu (MSU), które tworzą się z powodu wysokiego stężenia moczanu w surowicy. Obecnie nie ma uniwersalnej definicji hiperurykemii, ale The Gout, Hyperurycemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definiuje hiperurykemię jako stężenie moczanów we krwi powyżej progu nasycenia, co jest zwykle rozumiane jako poziom moczanów powyżej 7 mg/dl . W tym badaniu termin moczan będzie używany jako końcowy krążący produkt enzymu oksydazy ksantynowej w metabolizmie puryn, który sprzyja wytrącaniu i tworzeniu kryształów MSU. Nawet ciężka hiperurykemia często przebiega bezobjawowo, a obraz kliniczny może przypominać dnawe zapalenie stawów, nefropatię moczanową, kamicę moczową i/lub przewlekłą dnę moczanową.

Znaczenie bezobjawowej hiperurykemii ma związek z innymi przewlekłymi chorobami zwyrodnieniowymi, w tym chorobą miażdżycową, układowym nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i przewlekłą chorobą nerek.

Analiza regresji logistycznej przeprowadzona przez Zhu i wsp., skupiająca się w szczególności na danych demograficznych dny moczanowej i bezobjawowej hiperurykemii, oparta na danych z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), wykazała, że ​​ogólna częstość występowania hiperurykemii wynosi 13,2%, co odpowiada około 26,6 milionom osoby. Dodatkowo zaobserwowano, że hiperurykemia nasila się wraz z wiekiem, częściej występuje u osób powyżej 65 roku życia, częstość występowania wynosi 31%, co odpowiada około 10,7 milionom dorosłych Amerykanów. Inne badania epidemiologiczne wykazały związek między bezobjawową hiperurykemią a różnymi chorobami współistniejącymi, na przykład chorobą miażdżycową, układowym nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową i zespołem metabolicznym. Badania te sugerują, że podwyższony poziom moczanów jest niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Ich odkrycia sugerują również, że obniżenie poziomu moczanów w surowicy wiąże się ze spadkiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Mimo to obecnie nie ma wskazań do farmakologicznego leczenia hipourykemii u osób z hiperurykemią, u których nie rozpoznano dny moczanowej, kamicy moczowej, nefropatii kwasowej lub w profilaktyce zespołu rozpadu guza. I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), badanie kohortowe z Tajwanu, wykazało wyższe ryzyko sercowo-naczyniowe u osób bez cukrzycy lub wcześniejszych chorób sercowo-naczyniowych, ale z poziomem moczanów w surowicy powyżej 6,1 mg/dl. Wreszcie, nasza grupa wykazała, że ​​obecność hiperurykemii przy przyjęciu na izbę przyjęć podwaja krótkoterminowe ryzyko zgonu (30 dni) u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Hiperurykemia zwiększa ryzyko miażdżycy nawet o 60%. Uważa się, że przyczyną tego była aktywacja kriopiryny (NLRP3) kompleksu białkowego inflamasomu przez kryształy MSU. Sprzyja to uwalnianiu prozapalnych cytokin i chemokin, zwłaszcza dojrzałych form interleukiny (IL)-1β i IL-18. Ponadto fagocytoza kryształów MSU przeprowadzana przez neutrofile i makrofagi indukuje produkcję reaktywnych form tlenu i azotu, z których wszystkie prowadzą do stresu oksydacyjnego, aw konsekwencji do dysfunkcji śródbłonka. Przy przewlekłym przechowywaniu prawdopodobne jest, że mechanizmy te powodują miażdżycę. Solidne dowody wykazały, że leczenie farmakologiczne mające na celu obniżenie poziomu moczanów jest korzystne u pacjentów z dną moczanową, ponieważ zmniejsza częstość występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelność z dowolnej przyczyny. Nadal istnieje grupa osób z przewlekle podwyższonym stężeniem moczanów bez objawów klinicznych, u których leczenie farmakologiczne pozostaje przedmiotem dyskusji i kontrowersji. Chociaż niektóre z tych osób mogłyby odnieść korzyść z leczenia farmakologicznego hipourykemią, obecnie nie ma kryteriów określających, kiedy należy je rozpocząć. Pierwszym rzutem leczenia są inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak allopurynol i febuksostat. Obydwa leki zmniejszają stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównywalnych stężeniach, ale przeprowadzone badanie porównujące te dwa środki wykazało, że allopurynol indukuje bardziej znaczący ogólny wskaźnik przeżycia niż febuksostat, dlatego preferowane jest leczenie allopurynolem.

Ultrasonografia układu mięśniowo-szkieletowego (MSUS) okazała się doskonałym, nieinwazyjnym narzędziem diagnostycznym w różnych chorobach stawowych i reumatologicznych. Jej wartość polega na ocenie ścięgien, więzadeł, stawów oraz tkanek miękkich okołostawowych. MSUS jest przydatny we wczesnych stadiach choroby, gdy nie występują żadne objawy, a także w stadiach przewlekłych z stwierdzonymi uszkodzeniami morfostrukturalnymi. Udowodniono, że zmiany są sensowne, więc można je stosować do śledzenia zmian morfostrukturalnych w trakcie leczenia. Dodatkowo posiadanie technologii kolorowego dopplera i dopplera mocy (PD) pozwala na wizualizację stopnia unaczynienia i angiogenezy w zmienionej tkance. To są powody, dla których MSUS jest uważana za nieszkodliwą metodę obrazowania, która działa bez promieniowania, czyli jest mniej kosztowna i bardziej dostępna niż większość innych technologii obrazowania. Szereg badań pokazuje znaczenie MSUS w wykrywaniu zmian morfostrukturalnych sugerujących złogi MSU charakterystyczne dla dny moczanowej. Oznaki ultrasonograficzne związane z tymi złogami to hiperechogeniczne wzmocnienie powierzchownego brzegu chrząstki szklistej, lepiej znane jako znak podwójnego konturu, poszerzenie jamy stawowej, agregaty, guzki i nadżerki. Wright i wsp. porównali zdolność MSUS i konwencjonalnej radiografii do wykrywania nadżerek wtórnych do dny moczanowej w pierwszym stawie śródstopno-paliczkowym u 78 pacjentów. MSUS okazał się lepszy w tym badaniu.

W poprzednich badaniach nasza grupa obserwowała obecność zmian morfostrukturalnych sugerujących złogi MSU u osób z bezobjawową hiperurykemią stosujących MSUS. Zmiany obserwowane w stawach były podobne jak u pacjentów z rozpoznaniem dny moczanowej. Głównymi objawami były hiperechogeniczne wzmocnienie brzegu powierzchownego chrząstki szklistej (objaw podwójnego konturu) na chrząstce kości udowej i stawie śródstopno-paliczkowym I, guzki śródstawowe oraz entezopatia rzepki i ścięgna Achillesa. Od tego czasu wyniki te zostały powtórzone nawet na modelach zwierzęcych, potwierdzając, że bezobjawowa hiperurykemia indukuje zmiany morfostrukturalne w różnych tkankach (chrząstka szklista, entezy, ścięgna i kość podchrzęstna), zanim doprowadzi do ostrego ataku dny moczanowej lub epizodu kamicy moczowej.

Niedawno nasza grupa zbadała możliwy związek między zmianami morfostrukturalnymi sugerującymi złogi MSU a podwyższeniem markerów stanu zapalnego u osób z bezobjawową hiperurykemią. W tym celu zbadano trzy grupy: pierwszą złożoną z osób z bezobjawową hiperurykemią, drugą złożoną z pacjentów z przewlekłą dną moczanową oraz trzecią złożoną z osób z normourcemią jako grupę kontrolną. Wszyscy uczestnicy otrzymali MSUS stawu kolanowego, skokowego i pierwszego śródstopno-paliczkowego w poszukiwaniu zmian morfostrukturalnych sugerujących złogi MSU. Stężenia w surowicy IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferonu-γ(INF) i czynnika martwicy nowotworów (TNF) były mierzony u wszystkich uczestników. Stężenia następujących chemokin: IL-8, znanej również jako C-X-C Motif chemokine ligand 8 (CXCL8), monocyte chemoatractant protein 1 (MCP-1) znanej również jako C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) i nabłonkowego peptydu aktywującego neutrofile 78 (ENA-78) znany również jako C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5) i mikroRNA (miR) miR-146a, miR-155 y miR-223 również oznaczono ilościowo.

W tym badaniu badacze odkryli, że osoby z bezobjawową hiperurykemią mają podobne poziomy cytokin i chemokin, jak te obserwowane u pacjentów z dną moczanową; w szczególności stężenie IL-6, IL-8 i miR-155 w surowicy było istotnie wyższe w obu grupach w porównaniu z kontrolami z normouricemią. Stwierdzono również istotną zależność między obecnością kryształów MSU (niezależnie od poziomu kwasu moczanowego) a wyższymi poziomami IL-6, IL-8 i miR-155. Jest to pierwsze badanie sugerujące, że obecność złogów MSU (wykrywanych przez MSUS) jest markerem aktywności zapalnej niezależnie od występowania lub braku wcześniejszych epizodów dnawego zapalenia stawów.

Podwyższony poziom zapalnych cytokin, chemokin i mikroRNA u osób z bezobjawową hiperurykemią sprawia, że ​​kwestionowanie konieczności leczenia farmakologicznego w tej grupie jest jeszcze bardziej zasadne.

Im więcej wiedzy zdobywa się na temat początku i przebiegu miażdżycowej choroby serca, tym bardziej oczywiste staje się powiązanie miejscowych i ogólnoustrojowych procesów zapalnych.

O przewlekłym, ogólnoustrojowym zapaleniu mogą świadczyć różne zjawiska przedwczesnego starzenia się organizmu, między innymi utrata ekspresji wspólnie sygnalizującej cząsteczki Cluster of Differentiation 28 (CD 28) z limfocytów T CD4+ jest przedmiotem szczególnego zainteresowania. Odsetek Cluster of Differentiation 4, w którym brakuje ekspresji Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) jest wiarygodnym markerem, który jest wrażliwy na zmiany przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzeń miażdżycowych.

W rzeczywistości obecność aktywowanych ogólnoustrojowych szlaków zapalnych może być etiopatogennym wiązaniem, które łączy utrzymujący się wzrost stężenia moczanów w surowicy z rozwojem przyspieszonej miażdżycy i niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym choroby wieńcowej. Zgodnie z tą logiką, osoby z bezobjawową hiperurykemią z objawami złogów stawowych MSU są tymi, które mogą odnieść korzyści z leczenia hipourykemią, ponieważ zmniejszyłoby to miejscowy i ogólnoustrojowy stan zapalny.

Wynik, który można wykorzystać do przewidywania ryzyka zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (QRISK3). Zmienne, których używa, to wiek, płeć, pochodzenie etniczne, palenie tytoniu, wcześniejsza diagnoza cukrzycy, przewlekła choroba nerek, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy lub ciężka choroba psychiczna; wywiad rodzinny w kierunku dusznicy bolesnej lub zawału mięśnia sercowego przed 60. rokiem życia, stosowanie leków na zaburzenia erekcji, leków hipotensyjnych, atypowych leków przeciwpsychotycznych lub regularne stosowanie sterydów oraz wskaźnik masy ciała. Jego algorytm dostarcza cztery wyniki: 10-letnie ryzyko wyrażone w procentach, wynik, jaki uzyskałaby zdrowa osoba w tym samym wieku, tej samej płci i pochodzeniu etnicznym, względne ryzyko oraz wiek, w którym zdrowa osoba byłaby narażona na takie samo ryzyko jak pacjent .