Az allopurinol hatása a gyulladásra és az ultrahangos változásokra azoknál az embereknél, akiknél megemelkedett a húgysav, de nincsenek tünetek

A köszvény a legelterjedtebb gyulladásos reumatológiai megbetegedés a fiatal férfiak körében, az általános népesség mintegy 4%-át érinti. Mononátrium-urát (MSU) kristályok lerakódása okozza, amelyek a szérum magas urátkoncentrációja miatt képződnek. Jelenleg nincs univerzális definíció a hiperurikémiára, de a köszvény, hiperurikémia és a kristályos betegségek hálózata (G-CAN) a hyperuricémiát a telítési küszöb feletti vér urátkoncentrációjaként határozza meg, amely általában 7 mg/dl feletti urátszintet jelent. . Ebben a vizsgálatban az urát kifejezést a xantin-oxidáz enzim végső keringési termékeként használjuk a purin metabolizmusban, amely elősegíti az MSU kristályok kicsapódását és képződését. Még a súlyos hiperurikémia is gyakran tünetmentes, klinikai megjelenése lehet köszvényes ízületi gyulladás, húgysav-nephropathia, urolithiasis és/vagy krónikus tophaceus köszvény.

A tünetmentes hiperurikémia jelentősége más krónikus degeneratív betegségekkel összefüggésben rejlik, beleértve az atheroscleroticus betegséget, a szisztémás artériás magas vérnyomást, a koszorúér-betegséget és a krónikus vesebetegséget.

A Zhu és munkatársai által készített logisztikus regressziós elemzés, amely kifejezetten a köszvény és a tünetmentes hiperurikémia demográfiai jellemzőit vizsgálta a The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) adatai alapján, 13,2%-os általános hiperurikémia prevalenciát mutatott, ami körülbelül 26,6 milliónak felel meg. magánszemélyek. Ezenkívül megfigyelték, hogy a hiperurikémia az életkor előrehaladtával növekszik, gyakrabban fordul elő 65 év felettieknél, prevalenciája 31%, ami körülbelül 10,7 millió amerikai felnőttnek felel meg. Más epidemiológiai vizsgálatok igazolták a kapcsolatot a tünetmentes hiperurikémia és a különböző kísérő betegségek, például az atheroscleroticus betegség, a szisztémás artériás magas vérnyomás, a koszorúér-betegség és a metabolikus szindróma között. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az emelkedett urátszint független kardiovaszkuláris kockázati tényező. Eredményeik arra is utalnak, hogy a szérum urátszintjének csökkenése a szív- és érrendszeri szövődmények kockázatának csökkenésével jár. Ennek ellenére jelenleg nincs javallat hypourikémiás gyógyszeres kezelésre olyan hyperurikaemiában szenvedő betegeknél, akiknél nem diagnosztizáltak köszvényt, urolithiasist, húgysav-nephropathiát, vagy a daganatos lízis szindróma megelőzésére. Az I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), egy tajvani kohorszvizsgálat magasabb szív- és érrendszeri kockázatot mutatott azoknál az egyéneknél, akiknél nem volt cukorbetegség vagy korábban szív- és érrendszeri betegség, de a szérum urátszintje 6,1 mg/dl felett volt. Végül csoportunk kimutatta, hogy a hiperurikémia jelenléte a sürgősségi osztályon történő felvételkor megduplázza a rövid távú (30 napos) halálozási kockázatot koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

A hiperurikémia akár 60%-kal növeli az érelmeszesedés kockázatát. Úgy gondolják, hogy ennek oka a gyulladásos kriopirin (NLRP3) fehérje komplexének MSU kristályok általi aktiválása volt. Ez elősegíti a gyulladást elősegítő citokinek és kemokinek, különösen az interleukin (IL)-1β és IL-18 érett formáinak felszabadulását. Ezenkívül az MSU-kristályok neutrofilek és makrofágok által végrehajtott fagocitózisa reaktív oxigén- és nitrogénfajok termelődését indukálja, amelyek mindegyike oxidatív stresszhez és ennek következtében endothel diszfunkcióhoz vezet. Krónikus tartás esetén valószínű, hogy ezek a mechanizmusok érelmeszesedést okoznak. Szilárd bizonyítékok mutatják, hogy az urátszint csökkentését célzó gyógyszeres kezelés előnyös a köszvényes betegeknél, mivel csökkenti a nemkívánatos kardiovaszkuláris események előfordulását és az összes okból bekövetkező halálozást. Még mindig van egy csoport krónikusan emelkedett urátszinttel, klinikai megnyilvánulások nélkül, akiknél a gyógyszeres kezelés továbbra is vita és vita tárgya. Annak ellenére, hogy ezen egyének némelyike ​​számára előnyös lehet a hipourikémiás gyógyszeres terápia, jelenleg nincsenek kritériumok annak meghatározására, hogy mikor kell elkezdeni. A kezelés első vonalát a xantin-oxidáz inhibitorok, például az allopurinol és a febuxosztát jelentik. Mindkét szer alacsonyabb szérum urátot tartalmaz összehasonlítható koncentrációkban, de egy, a két szer összehasonlításával végzett vizsgálat kimutatta, hogy az allopurinol jelentősebb globális túlélési arányt indukál, mint a febuxosztát, ezért az allopurinollal történő kezelést részesítik előnyben.

A mozgásszervi ultrahang (MSUS) kiváló, nem invazív diagnosztikai eszköznek bizonyult különböző ízületi és reumatológiai betegségekben. Értéke az inak, szalagok, ízületek és a periartikuláris lágyszövetek értékelésében rejlik. Az MSUS hasznos a betegség korai stádiumában, amikor nincsenek tünetek, és a krónikus stádiumokban is, amelyekben megállapított morfostrukturális károsodás. Változása ésszerűnek bizonyult, így a kezelés során a morfostrukturális változások nyomon követésére is használható. Ezenkívül a színes doppler és a power doppler (PD) technológia lehetővé teszi az érintett szövet vaszkularizációjának és angiogenezisének mértékének megjelenítését. Ez az oka annak, hogy az MSUS-t ártalmatlan képalkotó módszernek tekintik, amely sugárzás nélkül működik, olcsóbb és elérhetőbb, mint a legtöbb más képalkotó technológia. Egy sor tanulmány mutatja az MSUS jelentőségét a köszvényben jellemző MSU-lerakódásokra utaló morfostrukturális változások kimutatásában. Az említett lerakódásokhoz kapcsolódó ultrahangos jelek a hialinporc felületi peremének hiperechoikus megnövekedése, ismertebb nevén a kettős kontúr jel, az ízületi üreg kiszélesedése, aggregátumok, tophiák és eróziók. Wright és munkatársai 78 beteg első metatarsophalangealis ízületén hasonlították össze az MSUS és a hagyományos radiográfia képességét a köszvény következtében fellépő eróziók kimutatására. Az MSUS jobbnak bizonyult ebben a tanulmányban.

Korábbi vizsgálatokban csoportunk MSU-lerakódásokra utaló morfostrukturális változások jelenlétét figyelte meg tünetmentes hyperuricemiás egyénekben MSUS-t használva. Az ízületekben megfigyelt változás hasonló volt a köszvényes diagnózissal rendelkező betegekéhez. A fő eredmények a hyalin porc felszíni peremének hyperechoicus megnövekedése (kettős kontúrjel) a combporc és az első metatarsophalangealis ízületen, intraartikuláris tophia, valamint patella és Achilles enthesopathia. Ezeket az eredményeket azóta még állatmodellekben is megismételték, alátámasztva, hogy a tünetmentes hiperurikémia morfostrukturális változásokat idéz elő különböző szövetekben (hialinporc, entézisek, inak és szubchondrális csont), mielőtt akut köszvényes rohamhoz vagy urolithiasis epizódhoz vezetne.

Nemrég csoportunk az MSU-lerakódásokra utaló morfostrukturális változások és a gyulladásmarkerek emelkedése közötti lehetséges összefüggést vizsgálta tünetmentes hyperurikémiában szenvedő betegeknél. Ebből a célból három csoportot vizsgáltak: az elsőt a tünetmentes hiperurikémiában szenvedő egyének alkották, a másodikat a krónikus köszvényes betegek, a harmadikat pedig a normouricaemiás egyének alkották kontrollcsoportként. Minden résztvevő MSUS-t kapott a térd, a boka és az első metatarsophalangealis ízületről, az MSU-lerakódásokra utaló morfostrukturális változásokat keresve. Az IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, γ-interferon (INF) és tumor nekrózis faktor (TNF) szérumkoncentrációi a következők voltak: az összes résztvevőben mérve. A következő kemokinek szintjei: IL-8, más néven C-X-C Motif kemokin ligandum 8 (CXCL8), monocita kemoattraktáns protein 1 (MCP-1), más néven C-C Motif Chemokin Ligand 2 (CCL2) és hámból származó neutrofil-aktiváló peptid 78 (ENA-78), más néven C-X-C Motif kemokin ligandum 5 (CXCL5), és a microRNS (miR) miR-146a, miR-155 y miR-223 mennyiségét is meghatározták.

Ebben a vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy a tünetmentes hiperurikémiában szenvedő egyénekben a citokinek és kemokinek szintje hasonló a köszvényes betegeknél megfigyelthez; Az IL-6, IL-8 és miR-155 szérumkoncentrációja mindkét csoportban szignifikánsan magasabb volt a normouricaemiás kontrollokhoz képest. Szignifikáns összefüggést találtak az MSU-kristályok jelenléte (az urátsavszinttől függetlenül) és az IL-6, IL-8 és miR-155 magasabb szintje között. Ez az első olyan tanulmány, amely azt sugallja, hogy az MSU-lerakódások jelenléte (amelyet az MSUS észlel) a gyulladásos aktivitás markere, függetlenül a korábbi köszvényes ízületi gyulladásos epizódok meglététől vagy hiányától.

A gyulladásos citokinek, kemokinek és mikroRNS emelkedett szintje tünetmentes hyperurikaemiában szenvedő egyénekben még relevánsabbá teszi a gyógyszeres kezelés szükségességének megkérdőjelezését ebben a csoportban.

Minél több ismeretet szerezünk az atheroscleroticus szívbetegség kezdetéről és progressziójáról, annál nyilvánvalóbbá válik a lokális és szisztémás gyulladásos folyamatok összefüggése.

A krónikus, szisztémás gyulladást különböző korai immunszenszcencia jelenségek igazolhatják, ezek közül különösen érdekes a kosignalizáló Cluster of Differentiation 28 (CD 28) molekula expressziójának elvesztése a T CD4 + limfocitákból. A 4-es differenciálódási klaszter százalékos aránya, amelyből hiányzik a 28-as differenciálódási klaszter (CD4+ CD28null), olyan javítható marker, amely érzékeny a krónikus gyulladás és az atheroscleroticus károsodás változására.

Valójában az aktivált szisztémás gyulladásos utak jelenléte lehet az az etiopatogén kötés, amely egyesíti az urát szérumkoncentráció tartós emelkedését a felgyorsult ateroszklerózis és a szív- és érrendszeri káros események, köztük a koszorúér-betegség kialakulásával. E logika szerint a tünetmentes hiperurikémiában szenvedő, MSU ízületi lerakódásokkal járó egyének azok, akik számára előnyös lehet a hypourikémiás kezelés, mivel ez csökkentené a helyi és szisztémás gyulladást.

Egy pontszám, amely felhasználható a szívinfarktus vagy a stroke kockázatának előrejelzésére (QRISK3). Az általa használt változók a következők: életkor, nem, etnikai hovatartozás, dohányfogyasztás, cukorbetegség, krónikus vesebetegség, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus vagy súlyos pszichiátriai betegség; 60 éves kor előtti angina vagy szívinfarktus a családban, merevedési zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek, vérnyomáscsökkentők, atípusos antipszichotikumok vagy szteroidok rendszeres használata, testtömegindex. Algoritmusa négy eredményt ad: százalékban megadva a 10 éves kockázatot, azt az eredményt, amelyet egy azonos korú, nemű és etnikai hovatartozású egészséges ember kapna, relatív kockázat, és az életkor, amikor egy egészséges egyén ugyanolyan kockázattal jár, mint a beteg. .