Effets de l'allopurinol sur l'inflammation et les changements échographiques chez les personnes présentant une acide urique élevée mais aucun symptôme

La goutte est la maladie rhumatologique inflammatoire la plus répandue chez les jeunes hommes, affectant environ 4 % de la population générale. Causée par le dépôt de cristaux d'urate monosodique (MSU) qui se forment en raison de concentrations élevées d'urate dans le sérum. Actuellement, il n'existe pas de définition universelle de l'hyperuricémie, mais le Gout, Hyperuricemia, and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) définit l'hyperuricémie comme une concentration d'urate sanguin supérieure au seuil de saturation, généralement compris comme des taux d'urate supérieurs à 7 mg/dL. . Pour cette étude, le terme urate sera utilisé comme le produit final circulant de l'enzyme xanthine oxydase dans le métabolisme des purines qui favorise la précipitation et la formation de cristaux de MSU. Même sévère, l'hyperuricémie est souvent asymptomatique, la présentation clinique peut être celle d'une arthrite goutteuse, d'une néphropathie urique, d'une lithiase urinaire et/ou d'une goutte tophacée chronique.

La pertinence de l'hyperuricémie asymptomatique réside dans la relation avec d'autres maladies dégénératives chroniques, y compris la maladie athéroscléreuse, l'hypertension artérielle systémique, la maladie coronarienne et la maladie rénale chronique.

Une analyse de régression logistique réalisée par Zhu et al, examinant spécifiquement les données démographiques de la goutte et de l'hyperuricémie asymptomatique sur la base des données de l'enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) a montré une prévalence générale de l'hyperuricémie de 13,2 %, ce qui correspond à environ 26,6 millions personnes. De plus, il a été observé que l'hyperuricémie augmente avec l'âge, elle étant plus fréquente chez les personnes de plus de 65 ans, prévalence de 31 %, correspondant à environ 10,7 millions d'adultes américains. D'autres études épidémiologiques ont mis en évidence la relation entre l'hyperuricémie asymptomatique et différentes comorbidités, par exemple la maladie athéroscléreuse, l'hypertension artérielle systémique, la maladie coronarienne et le syndrome métabolique. Ces études suggèrent que les niveaux élevés d'urate sont un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Leurs résultats suggèrent également que la baisse des taux d'urate sérique est associée à une baisse du risque de complications cardiovasculaires. Malgré cela, il n'existe actuellement aucune indication de traitement pharmacologique hypouricémique pour les personnes atteintes d'hyperuricémie qui n'ont pas de diagnostic de goutte, de lithiase urinaire, de néphropathie urique ou comme prophylaxie du syndrome de lyse tumorale. L'I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), une étude de cohorte réalisée à Taïwan, a montré un risque cardiovasculaire plus élevé chez les personnes sans diabète ni antécédents de maladie cardiovasculaire, mais avec des taux d'urate sérique supérieurs à 6,1 mg/dL. Enfin, notre groupe a montré que la présence d'une hyperuricémie à l'admission aux urgences double le risque de décès à court terme (30 jours) chez les patients coronariens.

L'hyperuricémie augmente le risque d'athérosclérose jusqu'à 60 %. On pense que la cause en est l'activation du complexe protéique cryopyrine de l'inflammasome (NLRP3) par les cristaux de MSU. Cela favorise la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, en particulier les formes matures de l'interleukine (IL)-1β et de l'IL-18. De plus, la phagocytose des cristaux de MSU exécutée par les neutrophiles et les macrophages, induit la production d'espèces réactives d'oxygène et d'azote qui conduisent toutes à un stress oxydatif et par conséquent à un dysfonctionnement endothélial. Lorsqu'ils sont conservés de manière chronique, il est probable que ces mécanismes aboutissent à l'athérosclérose. Des preuves solides ont montré que le traitement pharmacologique visant à réduire les taux d'urate est bénéfique chez les patients souffrant de goutte car il réduit la survenue d'événements cardiovasculaires indésirables et la mortalité toutes causes confondues. Il existe encore un groupe d'individus présentant des taux d'urate chroniquement élevés sans manifestations cliniques pour lesquels le traitement pharmacologique reste un sujet de débat et de controverse. Même si certaines de ces personnes pourraient bénéficier d'un traitement pharmacologique hypouricémiant, il n'existe actuellement aucun critère pour déterminer quand le débuter. La première ligne de traitement sont les inhibiteurs de la xanthine oxydase comme l'allopurinol et le fébuxostat. Les deux abaissent l'urate sérique à des concentrations comparables, mais une étude réalisée en comparant les deux agents a montré que l'allopurinol induit un taux de survie global plus significatif que le fébuxostat. Par conséquent, le traitement par l'allopurinol est préféré.

L'échographie musculo-squelettique (MSUS) s'est avérée être un excellent outil de diagnostic non invasif pour différentes maladies articulaires et rhumatologiques. Son intérêt réside dans l'évaluation des tendons, des ligaments, des articulations et des tissus mous périarticulaires. La MSUS est utile aux stades précoces d'une maladie, lorsqu'aucun symptôme n'est présent, ainsi qu'aux stades chroniques avec des dommages morphostructuraux établis. Il s'est avéré sensible au changement, il peut donc être utilisé pour suivre les changements morphostructuraux au cours du traitement. De plus, la technologie doppler couleur et doppler puissance (PD) permet de visualiser le degré de vascularisation et d'angiogenèse dans le tissu affecté. Ce sont les raisons pour lesquelles la MSUS est considérée comme une méthode d'imagerie inoffensive qui fonctionne sans rayonnement, qui est moins coûteuse et plus accessible que la plupart des autres technologies d'imagerie. Une série d'études montrent la pertinence de la MSUS pour la détection des changements morphostructuraux évocateurs de dépôts de MSU caractéristiques de la goutte. Les signes échographiques liés auxdits dépôts sont un rehaussement hyperéchogène de la marge superficielle du cartilage hyalin, plus connu sous le nom de signe du double contour, un élargissement de la cavité articulaire, des agrégats, des tophi et des érosions. Wright et al ont comparé la capacité de la MSUS et de la radiographie conventionnelle à détecter les érosions secondaires à la goutte sur la première articulation métatarso-phalangienne de 78 patients. MSUS s'est avéré supérieur dans cette étude.

Dans des études antérieures, notre groupe a observé la présence de changements morphostructuraux évocateurs de dépôts de MSU chez des personnes atteintes d'hyperuricémie asymptomatique utilisant la MSUS. Le changement observé dans les articulations était similaire à celui des patients avec un diagnostic de goutte. Les principales constatations étaient un rehaussement hyperéchogène de la marge superficielle du cartilage hyalin (signe du double contour) sur le cartilage fémoral et la première articulation métatarso-phalangienne, les tophus intra-articulaires, ainsi que l'enthésopathie rotulienne et achilléenne. Ces résultats ont depuis été reproduits même dans des modèles animaux, soutenant que l'hyperuricémie asymptomatique induit des changements morphostructuraux dans différents tissus (cartilage hyalin, enthèses, tendons et os sous-chondral) avant de conduire à une crise de goutte aiguë ou à un épisode de lithiase urinaire.

Récemment, notre groupe a étudié une association possible entre les changements morphostructuraux suggérant des dépôts de MSU et l'élévation des marqueurs de l'inflammation chez les personnes atteintes d'hyperuricémie asymptomatique. Pour cela, trois groupes ont été étudiés : le premier composé d'individus souffrant d'hyperuricémie asymptomatique, le second formé de patients souffrant de goutte chronique et le troisième composé d'individus normouricémiques en tant que groupe témoin. Tous les participants ont eu un MSUS du genou, de la cheville et de la première articulation métatarso-phalangienne à la recherche de changements morphostructuraux évocateurs de dépôts de MSU. Les concentrations sériques d'IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interféron -γ(INF) et facteur de nécrose tumorale (TNF) étaient mesurée chez tous les participants. Les niveaux des chimiokines suivantes IL-8 également connu sous le nom de C-X-C Motif chemokine ligand 8 (CXCL8), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) également connu sous le nom de C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) et epithelial-derived neutrophil-activating peptide 78 (ENA-78) également connu sous le nom de C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5) et microARN (miR) miR-146a, miR-155 et miR-223 ont également été quantifiés.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que les personnes atteintes d'hyperuricémie asymptomatique présentaient des niveaux de cytokines et de chimiokines similaires à ceux observés chez les patients souffrant de goutte ; plus particulièrement, les concentrations sériques d'IL-6, d'IL-8 et de miR-155 étaient significativement plus élevées dans les deux groupes par rapport aux témoins normouricémiques. En outre, une relation significative entre la présence de cristaux de MSU (indépendants des niveaux d'acide urique) et des niveaux plus élevés d'IL-6, IL-8 et miR-155 a été trouvée. Il s'agit de la première étude à suggérer que la présence de dépôts de MSU (détectés par MSUS) est un marqueur de l'activité inflammatoire indépendamment de l'existence ou de l'absence d'épisodes antérieurs d'arthrite goutteuse.

Les niveaux élevés de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de microARN chez les personnes atteintes d'hyperuricémie asymptomatique rendent encore plus pertinente la question de la nécessité d'un traitement pharmacologique dans ce groupe.

Plus les connaissances sont acquises sur le début et la progression de la cardiopathie athéroscléreuse, plus il devient évident que les processus inflammatoires locaux et systémiques sont associés.

L'inflammation systémique chronique peut être mise en évidence par différents phénomènes d'immunosénescence prématurée, parmi lesquels la perte d'expression de la molécule de co-signalisation Cluster of Differentiation 28 (CD 28) des lymphocytes T CD4 + est particulièrement intéressante. Le pourcentage de cluster de différenciation 4 dépourvu de l'expression du cluster de différenciation 28 (CD4 + CD28null) est un marqueur fiable qui est sensible au changement de l'inflammation chronique et des lésions athérosclérotiques.

En fait, la présence de voies inflammatoires systémiques activées pourrait être le lien étiopathogénique qui unit une élévation persistante de la concentration sérique d'urate avec le développement d'une athérosclérose accélérée et d'événements cardiovasculaires indésirables, y compris la maladie coronarienne. Selon cette logique, les personnes atteintes d'hyperuricémie asymptomatique avec des signes de dépôts articulaires MSU sont celles qui pourraient bénéficier d'un traitement hypouricémique, car cela réduirait l'inflammation locale et systémique.

Un score qui peut être utilisé pour prédire le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (QRISK3). Les variables utilisées sont l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la consommation de tabac, un diagnostic antérieur de diabète, une maladie rénale chronique, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé ou une maladie psychiatrique grave ; antécédent familial d'angor ou d'infarctus du myocarde avant 60 ans, prise de médicaments contre les troubles de l'érection, antihypertenseurs, antipsychotiques atypiques ou prise régulière de stéroïdes, et indice de masse corporelle. Son algorithme fournit quatre résultats : le risque sur 10 ans exprimé en pourcentage, le résultat qu'obtiendrait une personne en bonne santé du même âge, du même sexe et de la même origine ethnique, le risque relatif et l'âge auquel un individu en bonne santé aurait le même risque que le patient. .