Effecten van allopurinol op ontstekingen en echografische veranderingen bij mensen met verhoogd urinezuur maar geen symptomen

Jicht is de meest voorkomende inflammatoire reumatologische aandoening bij jonge mannen en treft ongeveer 4% van de algemene bevolking. Veroorzaakt door de afzetting van mononatriumuraat (MSU) kristallen die zich vormen vanwege hoge uraatconcentraties in serum. Momenteel is er geen universele definitie voor hyperurikemie, maar The Jicht, Hyperurikemie en Crystal-Associated Disease Network (G-CAN) definiëren hyperurikemie als een bloeduraatconcentratie boven de verzadigingsdrempel, die gewoonlijk wordt opgevat als uraatniveaus van meer dan 7 mg / dL . Voor deze studie zal de term uraat worden gebruikt als het uiteindelijke circulerende product van het enzym xanthine-oxidase in het purinemetabolisme dat de precipitatie en vorming van MSU-kristallen bevordert. Hoewel hyperurikemie vaak asymptomatisch is, kan de klinische presentatie die van jichtartritis, urinezuurnefropathie, urolithiasis en/of chronische jicht aan de bovenzijde zijn.

De relevantie van asymptomatische hyperurikemie ligt in de relatie met andere chronische degeneratieve ziekten, waaronder atherosclerotische ziekte, systemische arteriële hypertensie, coronaire hartziekte en chronische nierziekte.

Een logistische regressieanalyse gemaakt door Zhu et al, waarbij specifiek gekeken werd naar de demografie van jicht en asymptomatische hyperurikemie op basis van de gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), toonde een algemene prevalentie van hyperurikemie van 13,2%, wat overeenkomt met ongeveer 26,6 miljoen individuen. Bovendien werd waargenomen dat hyperurikemie toeneemt met de leeftijd, het komt vaker voor bij personen ouder dan 65 jaar, de prevalentie van 31%, wat overeenkomt met ongeveer 10,7 miljoen Amerikaanse volwassenen. Andere epidemiologische studies hebben de relatie aangetoond tussen asymptomatische hyperurikemie en verschillende comorbiditeiten, bijvoorbeeld atherosclerotische ziekte, systemische arteriële hypertensie, coronaire hartziekte en metabool syndroom. Die studies suggereren dat verhoogde urinezuurspiegels een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor zijn. Hun bevindingen suggereren ook dat het verlagen van de serumuraatspiegels geassocieerd is met een daling van het risico op cardiovasculaire complicaties. Desondanks is er momenteel geen indicatie voor hypo-urikemie farmacologische behandeling voor personen met hyperurikemie die geen diagnose hebben van jicht, urolithiasis, urinezuurnefropathie of als profylaxe voor tumorlysissyndroom. De I-Lan Longitudinal Aging Study (ILAS), een cohortstudie uit Taiwan, toonde een hoger cardiovasculair risico aan bij personen zonder diabetes of eerdere cardiovasculaire aandoeningen maar met serumuraatwaarden van meer dan 6,1 mg/dL. Ten slotte heeft onze groep aangetoond dat de aanwezigheid van hyperurikemie bij opname op de spoedeisende hulp het kortetermijnrisico op overlijden (30 dagen) verdubbelt bij patiënten met coronaire hartziekten.

Hyperurikemie verhoogt het risico op atherosclerose tot wel 60%. Aangenomen wordt dat de oorzaak hiervoor lag in de activering van het cryopyrine (NLRP3) eiwitcomplex van het ontstekingsmasker door de MSU-kristallen. Dit bevordert de afgifte van pro-inflammatoire cytokines en chemokines, met name de volwassen vormen van interleukine (IL)-1β en IL-18. Bovendien induceert de fagocytose van MSU-kristallen, uitgevoerd door neutrofielen en macrofagen, de productie van reactieve zuurstof- en stikstofverbindingen, die allemaal leiden tot oxidatieve stress en bijgevolg tot endotheliale disfunctie. Wanneer ze chronisch worden bewaard, is het waarschijnlijk dat deze mechanismen leiden tot atherosclerose. Solide bewijs heeft aangetoond dat farmacologische behandeling gericht op het verlagen van uraatspiegels gunstig is bij patiënten met jicht, aangezien het het optreden van ongunstige cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit door alle oorzaken verlaagt. Er is nog steeds een groep personen met chronisch verhoogde urinezuurspiegels zonder klinische manifestaties waarvoor farmacologische behandeling een onderwerp van discussie en controverse blijft. Hoewel sommige van deze personen baat zouden kunnen hebben bij hypouricemische farmacologische therapie, zijn er momenteel geen criteria om te bepalen wanneer ermee moet worden begonnen. De eerste behandelingslijn zijn xanthine-oxidaseremmers zoals allopurinol en febuxostat. Beide verlagen het serumuraat in vergelijkbare concentraties, maar een onderzoek waarbij de twee middelen werden vergeleken, toonde aan dat allopurinol een significanter algemeen overlevingspercentage induceert dan febuxostat, daarom heeft behandeling met allopurinol de voorkeur.

Musculoskeletale echografie (MSUS) heeft bewezen een uitstekend, niet-invasief, diagnostisch hulpmiddel te zijn voor verschillende articulaire en reumatologische aandoeningen. De waarde ervan ligt in de evaluatie van pezen, ligamenten, gewrichten en periarticulaire zachte weefsels. MSUS is nuttig in vroege stadia van een ziekte, wanneer er geen symptomen aanwezig zijn, en ook in de chronische stadia met vastgestelde morfostructurele schade. Het is bewezen dat het verstandig is om te veranderen, dus het kan worden gebruikt om morfostructurele veranderingen tijdens de behandeling op te volgen. Bovendien maakt het hebben van kleurendoppler- en powerdoppler (PD) -technologie het mogelijk om de mate van vascularisatie en angiogenese in het aangetaste weefsel te visualiseren. Dit zijn de redenen waarom MSUS wordt beschouwd als een onschadelijke beeldvormingsmethode die werkt zonder straling, die goedkoper en toegankelijker is dan de meeste andere beeldvormingstechnologieën. Een reeks onderzoeken toont de relevantie aan van MSUS voor de detectie van morfostructurele veranderingen die wijzen op MSU-afzettingen die kenmerkend zijn voor jicht. De echografische tekens die verband houden met deze afzettingen zijn hyperechoïsche versterking van de oppervlakkige rand van het hyaliene kraakbeen, beter bekend als het dubbele contourteken, verwijding van de gewrichtsholte, aggregaten, tophi en erosies. Wright et al vergeleken het vermogen van MSUS' en conventionele radiografie om erosies secundair aan jicht op het eerste metatarsofalangeale gewricht van 78 patiënten te detecteren. MSUS bleek in die studie superieur te zijn.

In eerdere studies heeft onze groep de aanwezigheid van morfostructurele veranderingen waargenomen die wijzen op MSU-afzettingen bij personen met asymptomatische hyperurikemie die MSUS gebruiken. De waargenomen verandering in de gewrichten was vergelijkbaar met die van patiënten met een jichtdiagnose. De belangrijkste bevindingen waren hyperechoïsche versterking van de oppervlakkige rand van het hyaliene kraakbeen (dubbel contourteken) op het dijbeenkraakbeen en het eerste metatarsofalangeale gewricht, intra-articulaire tophi, evenals patella- en achillespees-enthesopathie. Deze resultaten zijn sindsdien zelfs in diermodellen gerepliceerd, wat ondersteunt dat asymptomatische hyperurikemie morfostructurele veranderingen in verschillende weefsels induceert (hyalien kraakbeen, enthesen, pezen en subchondraal bot) voordat ze leiden tot een acute jichtaanval of een episode van urolithiasis.

Onlangs onderzocht onze groep een mogelijk verband tussen morfostructurele veranderingen die wijzen op MSU-afzettingen en de verhoging van ontstekingsmarkers bij personen met asymptomatische hyperurikemie. Voor dit doel werden drie groepen bestudeerd: de eerste bestond uit individuen met asymptomatische hyperurikemie, de tweede bestond uit patiënten met chronische jicht en de derde bestond uit normouricemische individuen als controlegroep. Alle deelnemers kregen een MSUS van de knie, de enkel en het eerste metatarsofalangeale gewricht op zoek naar morfostructurele veranderingen die wijzen op MSU-afzettingen. De serumconcentraties van IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, interferon -γ(INF) en tumornecrosefactor (TNF) waren gemeten bij alle deelnemers. De niveaus van de volgende chemokinen IL-8 ook bekend als C-X-C Motif chemokine ligand 8 (CXCL8), monocyt chemoattractant protein 1 (MCP-1) ook bekend als C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) en van epitheel afgeleid neutrofielen activerend peptide 78 (ENA-78), ook bekend als C-X-C Motif chemokine ligand 5 (CXCL5), en microRNA(miR) miR-146a, miR-155 en miR-223 werden ook gekwantificeerd.

In deze studie ontdekten de onderzoekers dat personen met asymptomatische hyperurikemie vergelijkbare niveaus van cytokines en chemokines vertonen als die waargenomen bij patiënten met jicht; meer in het bijzonder waren de serumconcentraties van IL-6, IL-8 en miR-155 significant hoger in beide groepen in vergelijking met de normouricemische controles. Er werd ook een significante relatie gevonden tussen de aanwezigheid van MSU-kristallen (onafhankelijk van uraatzuurniveaus) en hogere niveaus van IL-6, IL-8 en miR-155. Dit is de eerste studie die suggereert dat de aanwezigheid van MSU-afzettingen (gedetecteerd door MSUS) een marker is van ontstekingsactiviteit, onafhankelijk van het bestaan ​​of ontbreken van eerdere episodes van jichtartritis.

De verhoogde niveaus van inflammatoire cytokines, chemokines en microRNA bij personen met asymptomatische hyperurikemie maken de vraag naar de noodzaak van farmacologische behandeling in deze groep nog relevanter.

Hoe meer kennis wordt opgedaan over het begin en de progressie van atherosclerotische hartziekte, hoe duidelijker het wordt dat lokale en systemische ontstekingsprocessen met elkaar in verband staan.

Chronische, systemische ontsteking kan worden aangetoond door verschillende voortijdige immunosenescentieverschijnselen, waaronder het verlies van expressie van het co-signalerende Cluster of Differentiation 28 (CD 28) molecuul van T CD4 + lymfocyten is van bijzonder belang. Het percentage van Cluster of Differentiation 4 dat de expressie van Cluster of Differentiation 28 (CD4+ CD28null) mist, is een betrouwbare marker die gevoelig is voor verandering van chronische ontsteking en atherosclerotische schade.

In feite zou de aanwezigheid van geactiveerde systemische ontstekingsroutes de etiopathogene binding kunnen zijn die een aanhoudende verhoging van de uraatserumconcentratie verenigt met de ontwikkeling van versnelde atherosclerose en ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder coronaire hartziekte. Volgens deze logica zijn personen met asymptomatische hyperurikemie met bewijs van MSU-gewrichtsafzettingen degenen die baat zouden kunnen hebben bij hypo-urikemiebehandeling, aangezien dit de lokale en systemische ontsteking zou verminderen.

Een score die kan worden gebruikt om het risico op een hartinfarct of beroerte te voorspellen (QRISK3). De variabelen die het gebruikt zijn leeftijd, geslacht, etniciteit, tabaksgebruik, eerdere diagnose van diabetes, chronische nierziekte, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus of ernstige psychiatrische ziekte; familiegeschiedenis van angina of myocardinfarct vóór de leeftijd van 60 jaar, gebruik van geneesmiddelen voor erectiestoornissen, antihypertensiva, atypische antipsychotica of regelmatig gebruik van steroïden en body mass index. Het algoritme levert vier resultaten op: 10-jaars risico gegeven als een percentage, het resultaat dat een gezond persoon van dezelfde leeftijd, geslacht en etniciteit zou krijgen, relatief risico en de leeftijd waarop een gezond persoon hetzelfde risico zou lopen als de patiënt .