食道がんにおける病理学的完全奏効率に対するイトラコナゾールの効果の評価
2021年11月2日 更新者：David Wang、Dallas VA Medical Center
ヘッジホッグおよび AKT シグナル伝達経路の阻害による食道がん患者の病理学的完全奏効率の改善におけるイトラコナゾールの有効性を評価する第 II 相試験
すべての病期で 5 年全生存率が低い (<20%) 食道がんの発生率は増加しています。
以前の研究では、かなりの割合の食道癌で Hedgehog (Hh) および AKT シグナル伝達経路が活性化されていることが示されています。
広く使用されている抗真菌薬であるイトラコナゾールは、Hh や AKT など、食道がんの腫瘍形成に関与するさまざまな経路を阻害することが示されています。
この第 II 相臨床試験では、研究者は、局所領域食道癌および胃食道接合部癌の治療における標準治療の化学放射線療法後のネオアジュバント療法としてのイトラコナゾールの効果を評価することを目指しています。
調査の概要
詳細な説明
米国では食道がんの発生率が高く、その治療に対する新しいアプローチが研究されています。
抗真菌剤であるイトラコナゾールは、食道癌でアップレギュレートされ、腫瘍細胞の増殖を促進する Hedgehog (Hh) および AKT シグナル伝達経路を阻害することが示されています。
この研究では、食道がんまたは胃食道接合部（GEJ）腺がんの患者において、イトラコナゾールの使用により、病理学的完全奏効（pathCR）率が過去の 25% から少なくとも 15% 増加するかどうかを評価します。
治験責任医師は、食道がんまたは GEJ 腺がんの約 78 人の患者を登録し、その後、PET/CT および超音波内視鏡 (EUS) による標準治療の病期分類検査を受けます。
患者のサブセットでは、生検を取得して、治療前に原発腫瘍の Hh および AKT シグナル伝達経路の状態を PCR、ウェスタンブロット、および免疫組織化学によって評価します。
遠隔転移が見つからない場合、すべての患者は 5 ～ 6 週間の標準治療のネオアジュバント化学放射線療法を受けます。
その後、すべての患者にイトラコナゾール 300 mg を 1 日 2 回、6 ～ 8 週間投与します。
イトラコナゾールへの悪影響は、腫瘍科クリニックで監視されます。
ネオアジュバント化学放射線療法後の標準的な再病期 PET/CT で新しい転移が明らかにならない場合、患者は食道切除術を受けます。
正常な食道組織からのサンプルは、患者が治験薬を服用しているかどうかを判断するために、イトラコナゾールおよびその代謝物の存在について分析されます。
腫瘍組織は、Hh 経路の活性化、AKT および VEGFR2 のリン酸化、Ki67 免疫染色、および他の分子経路の状態について評価され、利用可能な場合は治療前の生検と比較されます。
最終的な病理レポートには、患者が pathCR を達成したかどうかが示されます。
Hh シグナル伝達経路は、化学放射線療法に反応してアップレギュレートされる可能性がある耐性経路であるため、研究者らは、ネオアジュバント化学放射線療法の後にイトラコナゾールを投与すると、pathCR 率が高くなると考えています。
これにより、食道がんおよびGEJ腺がん患者の治療成績が向上するはずです。
研究の種類
介入
入学 (予想される)
78
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：David Wang, MD, PhD
- 電話番号：214-857-0737
- メール：davidh.wang@va.gov
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Thai Pham, MD
- 電話番号：214-857-1800
- メール：thai.pham2@va.gov
研究場所
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75216
- 募集
- Dallas VA Medical Center
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コンタクト：
- Jessica Vallejo, BSA
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コンタクト：
- 電話番号：214-857-4237
- メール：jessica.vallejo@va.gov
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 限局性（局所領域）食道がんと診断された患者
- 限局性（局所）胃食道接合部がんと診断された患者
除外基準:
- -インフォームドコンセントを提供したくない、または提供できない患者
- QTc>450msの患者
- 症候性うっ血性心不全の既往歴のある患者
- LFTが3xULNを超える患者
- 妊娠中の患者
- イトラコナゾールに対する既知のアレルギーのある患者
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：イトラコナゾール
イトラコナゾール カプセル 300mg を 1 日 2 回、化学療法後 6 ～ 8 週間。
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ネオアジュバント化学放射線療法の完了から食道切除まで、1日2回のイトラコナゾールの経口投与。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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イトラコナゾールによる病理学的完全奏効の割合
時間枠：3～4ヶ月
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一般に、食道癌の場合、食道切除時の病理学的完全奏効率は 25% であり、イトラコナゾールによる治療後にこの率が 15% 以上改善すると仮定して、予測される患者数を使用して研究を設計しました。
これが研究の主要評価項目です。
イトラコナゾールを使用して Hh シグナル伝達経路を阻害することにより、病理学的完全奏効率の改善が期待されます。
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3～4ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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介入前後のハリネズミバイオマーカーの比較
時間枠：3～4ヶ月
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臨床病期分類の一環として、患者は転移を示さない PET/CT に続いて超音波内視鏡検査 (EUS) を受けます。
EUS の間、一部の患者は、視覚化された食道塊または異常のレベルで研究目的のために大きなピンセットで得られた 8 つの研究生検を受けることになります (RNA 分離の場合は 3 つ、タンパク質分離の場合は 3 つ、ホルマリン固定の場合は 2 つ)。
RNA 分離のための 3 つの研究生検は、正常に見える食道からも得られ、質量病変から少なくとも 5 cm 離れています。
研究生検は、SHH、IHH、PTCH、GLI1、GLI2、および GLI3 (ヘッジホッグ経路コンポーネント) の mRNA 発現レベルの qPCR 分析に提出されます。
集団生検と正常な食道組織との比較が行われます。
食道切除後、前述のヘッジホッグ経路マーカーについて組織を分析し、治療に対する反応を決定します。
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3～4ヶ月
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介入前後のリン酸化VEGFR2とAKTの比較
時間枠：3～4ヶ月
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化学放射線療法の開始前に得られた組織をウエスタンブロットで分析して、VEGFR2およびAKTの存在を定量化する。
これらのマーカーは、食道切除後に再び分析され、治療への反応が決定されます。
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3～4ヶ月
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食道組織中のイトラコナゾールと代謝物のレベル
時間枠：1ヶ月。
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正常な食道組織におけるイトラコナゾールおよびヒドロキシイトラコナゾールの濃度は、食道切除後に測定され、薬物が一貫して摂取されていることを確認します。
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1ヶ月。
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：David Wang, MD, PhD、North Texas Veterans Healthcare System
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA. Itraconazole, a commonly used antifungal that inhibits Hedgehog pathway activity and cancer growth. Cancer Cell. 2010 Apr 13;17(4):388-99. doi: 10.1016/j.ccr.2010.02.027.
- Chen MB, Liu YY, Xing ZY, Zhang ZQ, Jiang Q, Lu PH, Cao C. Itraconazole-Induced Inhibition on Human Esophageal Cancer Cell Growth Requires AMPK Activation. Mol Cancer Ther. 2018 Jun;17(6):1229-1239. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1094. Epub 2018 Mar 28.
- Kim DJ, Kim J, Spaunhurst K, Montoya J, Khodosh R, Chandra K, Fu T, Gilliam A, Molgo M, Beachy PA, Tang JY. Open-label, exploratory phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):745-51. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9525. Epub 2014 Feb 3.
- Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D, Blackford AL, Danila DC, King S, Frost A, Ajiboye AS, Zhao M, Mendonca J, Kachhap SK, Rudek MA, Carducci MA. Repurposing itraconazole as a treatment for advanced prostate cancer: a noncomparative randomized phase II trial in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist. 2013;18(2):163-73. doi: 10.1634/theoncologist.2012-314. Epub 2013 Jan 22.
- Nacev BA, Grassi P, Dell A, Haslam SM, Liu JO. The antifungal drug itraconazole inhibits vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) glycosylation, trafficking, and signaling in endothelial cells. J Biol Chem. 2011 Dec 23;286(51):44045-44056. doi: 10.1074/jbc.M111.278754. Epub 2011 Oct 24.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2019年6月24日
一次修了 (予想される)
2026年6月24日
研究の完了 (予想される)
2026年9月29日
試験登録日
最初に提出
2019年7月10日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年7月10日
最初の投稿 (実際)
2019年7月15日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年11月4日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年11月2日
最終確認日
2021年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 19-017
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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