TMSと暴露療法

概要 実験は 4 日間で構成されます。 1 日目には、インフォームド コンセント、アンケート、クモを使用した行動アプローチ テスト、クモを使用した一連の短時間暴露、および最初の TMS 治療 (合計約 75 ～ 90 分間) が含まれます。 2 日目は 1 日目の 1 ～ 2 日後に行われ、2 回目の一連のクモと 2 回目の TMS 治療 (30 分) で構成されます。 3 日目は 2 日目の 1 ～ 2 日後に行われ、一連の短時間の露出と TMS 治療 (30 分) で構成されます。 4 日目は 3 日目の 5 ～ 7 日後に発生し、調査後のアンケートと、最初の訪問で実施されるのと同じ行動アプローチ テスト (30 分) で構成されます。 参加者は、アクティブなTMS治療グループ（参加者の腹内側前頭前皮質、恐怖症反応に関与する領域でiTBS刺激プロトコルを使用）またはコントロールTMS治療グループ（中央溝で同じiTBS刺激プロトコルを使用）のいずれかに無作為化されます。および半球の間、記憶または恐怖反応に関連しない部位)。

見込みのある参加者は、2 つのグループから募集されます: 1) UCLA 心理学部のサブジェクト プール (すなわち、SONA) を通じて募集された学部生、および 2) チラシを介して募集された 18 歳以上の一般集団。 すべての参加予定者は、参加資格を確保するために 31 問のクモ恐怖症アンケート (SPQ) でスクリーニングされます。参加には最低合計スコアが 17 以上である必要があります。 (Klorman, Weerts、Hastings、Melamed、および Lang、1974) 参加者は、実験の 4 回の訪問すべてを完了することができる場合にのみ、研究に登録されます。 除外基準には以下が含まれます。

1. -被験者は精神的または法的に無能力であり、インフォームドコンセントを与えることができません。
2. -精神病（精神病性うつ病、統合失調症、または統合失調感情診断（生涯））のある被験者;双極性障害（生涯）;認知症（生涯）;過去6か月以内のせん妄;過去1年間の摂食障害;強迫性障害（生涯）;過去 1 年以内の心的外傷後ストレス障害;自殺または自傷行為の深刻なリスク。 診断が不確実または曖昧な患者（例： うつ病の疑似認知症を除外する）は除外されます。
3. 「自殺の考えまたはジェスチャー」または「自殺の試み」に対応する「3」または「4」の HamD 自殺項目スコアを持つ被験者は除外されます。
4. -過去6か月以内にECTにさらされた被験者、以前のTMS治療、またはVNS治療（生涯）。
5. 頭蓋骨骨折の既往;頭蓋冠に入る頭蓋手術;スペース占有頭蓋内病変;脳卒中、CVA、または TIA;脳動脈瘤;パーキンソン病またはハンチントン病;または多発性硬化症。
6. -人工内耳インプラント、埋め込まれた電極/刺激装置、動脈瘤クリップまたはコイル、ステント、弾丸の破片を含む頭蓋内インプラントの履歴;埋め込み心臓ペースメーカー、除細動器、迷走神経刺激装置、脳深部刺激装置。または、製品ラベルで禁忌とされているその他の埋め込みデバイスまたはオブジェクト。
7. てんかん、脳血管疾患、認知症、頭蓋内圧亢進、反復性または重度の頭部外傷の既往歴、CNS の原発性または続発性腫瘍などの神経学的状態。
8. 現在の妊娠中または授乳中。
9. デバイスが配置される額の上の皮膚の感染または完全性の喪失。
10. a) 発作またはてんかんの病歴 (または家族歴); b) 脳卒中、頭部外傷、または原因不明の発作の病歴; c）三環系抗うつ薬、神経弛緩薬、または発作閾値を下げることが知られている他の薬などの薬物の同時使用; d) 電解質バランスまたは発作閾値の低下を著しく変化させる可能性のある二次的状態; e）TMS投与量を正確に決定できないような定量化可能な運動閾値がない。
11. -既知のハチ、昆虫、またはクモ類のアレルギー
12. -いずれかの研究手順に対するその他の医学的禁忌。

参加者は、研究に参加した後、コース単位が割り当てられるか、または金銭的補償を受け取ります。 SONA の募集を通じて参加した人には、コース単位が与えられます。 参加者は、実験の 4 回の訪問すべてを行うことができる場合にのみ、研究にサインアップします。 参加者が 3 回の訪問すべてに出席しなかった場合でも、参加者が実験に費やした時間に対してコース単位が与えられます (つまり、1 時間に対して 1 単位)。

スクリーニング後、参加者には、最初の訪問時に記入するフォーム、アンケート、およびスクリーニング ツールの空白のコピーが電子メールで送信されます。事前にフォームに記入し、記入済みのフォームを持参して時間を節約できることが通知されます。 、彼らが望む必要があります。 電子メールでフォームを返却せず、最初の訪問時にのみ持参するよう求められます。

1日目 1日目に、研究の性質が完全に説明され、参加者が質問する時間があった後、参加者は最初にインフォームドコンセントを提供します。 インフォームド コンセントを取得した後、参加者は人口統計学的および適格性に関するアンケート (セクション 10.1、項目 1.0 を参照) に記入するか、記入済みの用紙を提出します。記入済みの用紙は、完了時に研究者によって確認されます。 不適格な参加者 (すなわち、ミツバチ、昆虫、またはクモのアレルギーを持ち、SPQ で 17 未満のスコアを持つ参加者、英語を話さない、発作閾値を下げる薬を服用している、またはセクション 11.1 に記載されているその他の除外基準を使用している)。彼らは基準を満たしていないことを知らされ、研究セッションは現時点で終了します。 参加資格がないことが判明した参加者は、その時間に対して 1 クレジットを受け取ります。 実施されるすべてのアンケートは以下にリストされており、この IRB 提出物のセクション 10.1、項目 1.0 にアップロードされています。

蜘蛛恐怖症質問票 (SPQ; Klorman et al, 1974) 人口統計学と適格性質問票 蜘蛛恐怖症質問票 (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995) PHQ2 PHQ9 うつ病のハミルトン評価尺度 (特に自殺傾向の項目) GAD7 追跡と償還 (このアンケートは、完了した訪問の数と、参加者がその時間に対して適切な金銭的またはコースクレジット補償を確実に受け取るために必要な情報を追跡するためにのみ使用されます; 研究に使用された研究データは含まれていません)

すべての参加者は、生きているタランチュラで BAT を完了します。 実験のこのフェーズは 9 つのステップで構成され、各ステップの間に 30 秒の休止を入れて、それぞれ 30 秒間続きます。 BAT の間、各ステップで自己報告および生理学的データが収集されます。 BIOPAC MP150 ハードウェアと AcqKnowledge バージョン 4.2 ソフトウェア (BIOPAC Systems, Inc.) を使用して、皮膚コンダクタンス応答 (SCR) と心拍変動 (HRV) を恐怖の覚醒の生理学的尺度として利用します。 (Appelhans ＆リュッケン、2006年。崔ら、2017; Christopoulos、Uy、および Yap、2016 年。 Laine, Spitler, Mosher, & Gothard, 2009; Thayer, Åhs, Fredrikson, Sollers, & Wager, 2012; Williams et al., 2001) ベースラインの SCR と HRV は、BAT 開始の 3 分間前に測定されます。 SCR は、被験者の 2 番目と 3 番目の指に取り付けられた電極から記録されます。 各ステップでの平均 SCR とピーク SCR が測定され、個々のベースラインと比較されます。 HRV は、誘導 II 電極構成記録の R-R 間隔から計算されます。各ステップの平均 HRV は、個々のベースラインと比較されます。 手順は次のとおりです。

1. 閉じたテラリウムでタランチュラから 5 フィート離れて立つ
2. 上部を取り外したテラリウムで、タランチュラから 1 フィート離れて立つ
3. 上部を取り除いたテラリウムの側面に両手を置きます
4. タランチュラを見ながらテラリウムのガラスに鼻を近づける
5. 手袋をはめた手をテラリウムの途中まで入れる
6. すべての指先がテラリウムの底に触れるように、手袋をはめた手をテラリウムの中に入れます
7. すべての指先がテラリウムの底に触れるように、テラリウムの中に素手を置きます
8. タランチュラの足の裏を綿棒で連続的に触る
9. タランチュラの足の裏を人差し指の先で連続的に触る

BAT を開始する前に、すべての参加者は次のことを報告する指示を読み上げられます: 実験は 9 つのステップで構成され、各ステップは 30 秒間続きます。 各ステップの説明は、参加者が次のステップに進む前に読み上げられます。 次のステップに進む前に各ステップを完了する必要があり、多くのステップは順番どおりに完了する必要があります。 各ステップ中、参加者の心拍数と発汗は、参加者の胸と指の電極を介して記録されます。 実験者が次のステップの指示を読んだ後、ステップを完了する前に、参加者はステップを完了するための参加者の信頼レベルを 0 から 100 までのスケールで評価するよう求められます (0 = 信頼なし、25 = 軽度の信頼、 50=中等度の信頼度、75=高い信頼度、100=完全な信頼度) および 0 から 100 までのスケールでの参加者の予測的苦痛 (0=苦痛なし、25=軽度の苦痛、50=中度の苦痛、75=高度の苦痛、100=重度の苦痛)苦痛）。 各ステップの完了後、参加者はステップ中の最大の苦痛レベルを 0 から 100 のスケールで評価するよう求められます。 参加者は、継続を希望しない場合、いつでも退会することができます。 この時点で、参加者はテストを開始する前に質問をする機会があります。 実験の最初のステップは、密閉容器にタランチュラがいる間、タランチュラから 5 フィート離れて 30 秒間立つことです。 実験の最後のステップは、参加者の人差し指の先でタランチュラの脚の後ろを 30 秒間連続して触ることです。

BAT を開始する前に、上記の指示を確実に理解した後、実験者は参加者に、9 つのステップすべてを完了する能力に関して、全体的な自信と全体的な予期的苦痛を評価するように依頼します (上記の指示の評価尺度を参照してください)。 . その後の各ステップの前に、参加者は、その特定のステップを完了する能力について、自信と予想される苦痛を評価するよう求められます。 各ステップで、実験者はクモの動きをカテゴリ スケールで記録します (0 = 動きなし、1 = 少し動き、2 = 多くの動き)。 各ステップの後、参加者は、その特定のステップを完了するまでの最大レベルの苦痛を評価するよう求められます。 最後に、実験者は、特定の参加者のために進んで完了したステップの数を記録します。

次に、すべての参加者は、BAT で見たタランチュラとは異なる生きたタランチュラを使って、一連の露出練習を行います。 曝露療法は、試験間に 30 秒間の休止を伴う 30 秒間の一連の 10 回の同一の曝露試験で構成されます。 参加者は、トライアル中にタランチュラとしてテラリウムの反対側の端にあるテラリウムに手袋をはめていない手を置くように求められます (すべての指先がテラリウムのベースに触れます)。 一連の暴露を完了する前に、参加者は、タランチュラに近づくことに関して恐れている結果 (例えば、噛まれる) について尋ねられます。 参加者は、暴露中のどの段階でも中止する権利があり、研究をさらに継続することを妨げられません。

一連の露出の後、参加者は iTBS プロトコルを使用して TMS 治療を受けます。 最初の iTBS 治療の前に、TMS コイルは、被験者の個々の安静時運動閾値 (RMT)、または右短母指外転筋 (APB) または第一背側骨間 (FDI) で運動反応を誘発するために必要な最小刺激強度に調整されます。運動皮質に適用される刺激の 50% 以上の筋肉。 最初のキャリブレーションの後、TMS コイルは被験者の腹側内側前頭前皮質 (vmPFC; 国際 10-20 EEG 電極システムの位置 Fpz を使用して決定される)、恐怖症反応に影響を与えることが示されている TMS ターゲットの上に配置されます。(Baeken ら、2010; Guhn ら、2012 年、2014 年。 Suarez-Jimenez et al., 2018) 5Hz の搬送波の上に 200ms ごとに 50Hz の周波数で 3 つのパルスのバーストにおける個々の RMT の 100% の刺激強度。 パルス送出は 2 秒以上で、10 秒ごとに 20 回連続して繰り返され、合計 600 パルスが 3.33 分間に送出されます。 ら、2010; Bulteau ら、2017 年。 Guhn et al., 2014) この特定のプロトコルは、以前の研究で見られたように、前頭前野から皮質下ネットワーク (特に扁桃体) へのトップダウンの恐怖回路に影響を与えるはずであるという仮定に基づいて選択されました。 (Baeken ら、2010; Bulteau ら、2017 年。 Guhn et al., 2014) コントロール iTBS は、被験者の正中中央溝または頂点 (国際 10-20 EEG 電極システムの位置 Cz を使用して決定) 上の同じ刺激パラメーターで構成されます。 この配置は、頂点上の位置が刺激される皮質の量を最小限に抑え、刺激された領域がこの実験で調べた回路に関連付けられていないため、制御のために選択されました.(Duecker & Sack, 2015) これは、既知の影響がなく、他の TMS サイトと同様のリスクプロファイルを持つため、TMS 研究で一般的に使用される対照サイトです。 (Foltys et al., 2001; Jung, Bungert, Bowtell, & Jackson, 2016; Rossi et al., 2009; Weiss, Sparing, Fink, Tomasino, & Dafotakis, 2008) 一般に、頭皮の不快感や臨床的に観察された行動または気分への影響はありません。(Jung ら、2016; Rossi et al., 2009) 一部の研究では、デフォルト モード ネットワークの活性化が減少する可能性が示されていますが、これが臨床的に重要であるとは判明していません (Jung et al., 2016)。

2 日目 上記のとおり、この訪問は 1 日目の 1 ～ 2 日後に行われます。 すべての参加者は実験室に戻り、最初の訪問での曝露と同じタランチュラを使用した一連の曝露慣行に従事します。 彼らは、それぞれ30秒間、10回の同一の曝露試験を受け、試験の間に30秒間の休止があります。 各暴露試験中、彼らは再び、試験中のタランチュラとしてテラリウムの反対側の端にあるテラリウムに手袋をはめていない手を置くように求められます (すべての指先がテラリウムのベースに触れます)。 一連の暴露を完了する前に、参加者は、タランチュラに近づくことに関して恐れている結果 (例えば、噛まれる) について尋ねられます。 参加者は、暴露中のどの段階でも中止する権利があり、研究をさらに継続することを妨げられません。

一連の暴露の実践に続いて、参加者は 1 日目に刺激を受けたのと同じ場所 (vmPFC 対頂点) で iTBS 治療プロトコルを使用して TMS 治療を受けます。

3 日目 この訪問は 2 日目と同じで、2 日目の 1 ～ 2 日後に行われます。

4 日目 この訪問は、3 日目の 5 ～ 7 日後に行われます。 すべての参加者は、セクション 10.1、項目 1.0 にアップロードされたクモ恐怖症アンケート (SPQ; Klorman et al, 1974) およびクモ恐怖症アンケート (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995) に記入し、クモ恐怖症の恐怖の変化をテストします。受けたTMS治療の機能としての回避症状。 次に、すべての参加者は、同じタランチュラでの最初の訪問で完了したものと同じ BAT を完了します (上記の 1 日目を参照)。 自己報告および生理学的 (すなわち、SCR) データが再び収集されます。 これらのフォームに記入した後、参加者は盲検化されていない研究チームのメンバーから報告を受け、どのグループに割り当てられるかが通知されます。 その時点で、研究に関する質問や懸念事項について話し合うことが奨励されます。

4 日目の終了後、参加者は、1 時間の学習参加につき 1 クレジットが与えられます。

従属変数（DV）は、SCR（BAT予測期間中のベースラインと平均レベルの差、およびBAT中のピーク数）を含む、治療前および治療後の両方のクモの恐怖と回避の定量的自己報告および行動症状です。 BAT 中に完了した合計ステップ数、自己申告による苦痛、予期的苦痛、BAT ステップごとの最大苦痛、および SPQ の合計スコア。 BAT メジャーは各ステップで収集されるため、最小値、最大値、および平均値が 2 つのグループ間で比較されます。 調査される主な結果は、BAT 中に完了した歩数、BAT 中の自己申告による苦痛、BAT 中の SCR ピークの数、SPQ スコア、および FOS スコアです。 調査された他のすべての変数は、二次的な結果になります。 さらに、実現可能性と忍容性の評価のために、TMS治療セッションへの参加とTMS治療セッションの早期終了が記録されます。 調査した主要な独立変数は、治療群 (iTBS 対 コントロール iTBS) になります。 サンプルサイズは 40 名の参加者 (1 グループ 20 名) です。 比較の多重性によるタイプ 1 のエラーを制限するために、比較前の ANOVA が実行されます。

仮説は、研究者が効果の大きさだけでなく効果の方向についてもテストしていることを考慮して、グループ間両側 t 検定を使用してテストされます。 研究者は、有効性の比較により、BAT アプローチ中の信頼性の向上、SPQ および FSQ によって測定されたクモに対する恐怖の承認の減少、刺激に対する生理学的反応の減少 (HRV および SCR の減少) が、アクティブな iTBS および暴露を対照の iTBS および暴露と比較した場合に実証されると予想しています。 . 研究者は、実現可能性と忍容性を比較しても、治療グループ間の TMS 治療セッションへの参加、早期終了、主観的忍容性評価の間に有意差は見られないと予想しています。

有害事象の管理 BAT および暴露治療を管理する研究担当者は、学士レベルの訓練を受けた、または現在の UCLA 学生です。 これらの人員は現時点では特定されていませんが、特定され次第、IRB とプロトコルに追加されます。 彼らは、不安およびうつ病研究センター (ADRC; Michelle Craske 博士の監督下にある職員) の担当者によって、BAT と暴露治療を適切に管理する方法と、質問、懸念、または予期しない問題に対処する方法の両方について訓練を受けます。これらの治療から生じる出来事（心理的苦痛の急性エピソード、クモの脱走などを含む）。 これらの担当者は、これらの治療法を他の人に訓練する十分な経験を持っています。

Michelle Craske 博士とその研究室職員の監督の下、ADRC (Life Sciences 5347) 内の施錠された部屋で、3 匹の Chilean Rose Tarantulas (Grammostola rosea) が加重蓋付きの個別のテラリウムに保管されます。 タランチュラが逃げる可能性を最小限に抑えるために、すべての BAT と暴露処理は、窓、開いた通気口、またはその他の大きな開口部のない、制御された密閉された部屋で行われます。 各研究セッションの開始時と終了時に、研究担当者はテラリウム内にタランチュラが存在することを確認し、テラリウムが完全に閉鎖されていることを確認します。 その日の実験の終了後、研究担当者は出発前にクモの存在とテラリウムの閉鎖を再度確認します。

クモがテラリウムから逃げ出した場合、参加者は部屋から退去させられ、調査担当者はすぐに部屋を再び閉め、タランチュラを探し、両方にとって安全な方法でテラリウムに戻します。発見されたときの職員とクモ。 これには、スパイダーを密閉可能な事前に湿らせたキャリアに誘導し、一時的に密閉し、スパイダーのテラリウム内で開くことが含まれます。 タランチュラの咬傷や毛髪の突出によるリスクは低く、発生のリスクも低いですが、研究担当者は移動を試みる前に手袋、目の保護具、長袖の白衣 (3 つすべてが提供されます) を着用して、最小限に抑えます。このリスク。 徹底的な捜索を行っても見つからない場合、部屋は閉鎖されたままとなり、他の実験室職員とPIに通知され、クモを見つけるためにさらなる措置が取られます.

クモの咬傷など、クモの脱出または封じ込めの過程で受けた損傷は、有害事象として報告されます。 そのようなイベントが発生した場合、イベントの時点で存在する研究担当者は、PI またはイベントの重症度を評価する研究臨床医に連絡するよう求められます。 PI にリアルタイムで連絡がない場合、担当者はイベントの 24 時間以内に PI に連絡し、PI は通知を受けてから 24 時間以内に有害事象を報告します。

治験責任医師は、自殺傾向およびその他の重大な有害事象 (SAE) を管理するために、次の戦略を採用します。 すべての暴露および TMS 手順は、臨床 TMS サービスで勤務中の精神科医がいる通常の勤務時間中に実行されます。 参加者が研究訪問中に深刻な苦痛を感じた場合、担当の精神科医は、発生した臨床問題に対処するために必要な措置を講じます。 PIは、すべての暴露治療の12〜24時間後に電話ですべての参加者にフォローアップし、継続的な苦痛に苦しんでいないことを確認します.参加者には、希望する場合はPIがより早く連絡できるように連絡先情報が提供されます. PI には、必要に応じて認可を受けた臨床医が関与します。 最初の研究訪問で、被験者はPHQ2（PHQ9への反射）、GAD7、およびHamDの自殺傾向項目を完了し、研究助手および臨床医と一緒に回答を確認します。 また、すべての被験者は、自殺傾向または有害事象を含む懸念のある事象が発生した場合に、各訪問時に臨床医の利用可能性について通知されます。 そのようなイベントが発生した場合、被験者は、標準的な臨床プロトコルに従ってプレゼンテーションを評価するPIまたは研究臨床医に連絡するように指示されます。 この評価では、SAE を緊急または非緊急として分類します。 緊急でないイベントについては、臨床医が適切と考える方法で管理します。 主任調査官との迅速な相談が可能です。臨床医が PI に連絡した場合、PI はそのイベントを SAE として報告する責任があります。 PI との相談がリアルタイムで行われない場合、臨床医は、事象を特定してから 24 時間以内に PI に事象を通知します。 自殺傾向や自傷行為の悪化などの緊急事態の場合、臨床医は被験者に可能な限り最寄りの緊急治療室に行くように指示します。 臨床医が被験者の差し迫った安全について心配している場合、緊急連絡先として同意書に被験者が名前を挙げた個人に連絡して、連絡担当者が被験者が緊急治療室に行くのを助けることができるようにする. そのような行動が実行できない場合、臨床医は、研究が行われているカリフォルニア州の精神保健法の下で規定されているように、可能な限り最も近い緊急治療室に無意識に連れてこられるように被験者を請願することができます. PIまたは研究臨床医に連絡することにより、いつでも相談を利用できます。 PI にリアルタイムで連絡があった場合、PI は SAE レポートを開始する責任があります。 PI にリアルタイムで連絡がない場合、臨床医はイベントから 24 時間以内に PI に連絡し、PI は通知を受けてから 24 時間以内に SAE レポートを完了します。 有害事象のすべての報告は、PI によって審査され、そのポリシーに従って UCLA 治験審査委員会に報告されます。