TMS 和暴露疗法

概述 实验将包括四天。 第 1 天将包括知情同意、问卷调查、蜘蛛行为方法测试、一系列与蜘蛛的短暂接触以及第一次 TMS 治疗（总共大约 75-90 分钟）。 第 2 天将在第 1 天后一到两天进行，包括与蜘蛛的第二系列短时间接触和第二次 TMS 治疗（30 分钟）。 第 3 天将在第 2 天后一到两天进行，还将包括一系列短时间曝光和 TMS 治疗（30 分钟）。 第 4 天将在第 3 天之后的 5 到 7 天进行，包括研究后问卷调查和与第一次访问（30 分钟）时相同的行为方法测试。 参与者将被随机分配到活跃的 TMS 治疗组（在参与者的腹内侧前额叶皮层（参与恐惧反应的区域）上使用 iTBS 刺激方案）或对照 TMS 治疗组（在中央沟上使用相同的 iTBS 刺激方案）在半球之间，一个与记忆或恐惧反应无关的部位）。

潜在参与者将从两组中招募：1）通过加州大学洛杉矶分校心理学系学科库（即 SONA）招募的本科生和 2）通过传单招募的 18 岁以上的普通人群。 将使用包含 31 个问题的蜘蛛恐惧症问卷 (SPQ) 对所有潜在参与者进行筛选，以确保参与资格，参与所需的最低总分等于或大于 17。（Klorman， Weerts, Hastings, Melamed, & Lang, 1974) 只有参与者能够完成实验的所有四次访问，他们才会被纳入研究。 排除标准将包括：

1. 受试者在精神上或法律上无行为能力，无法给予知情同意。
2. 患有精神病的受试者（精神病性抑郁症、精神分裂症或分裂情感诊断（终生））；双相情感障碍（终生）；痴呆症（终生）；过去 6 个月内出现谵妄；过去一年内饮食失调；强迫症（终生）；过去一年内有创伤后应激障碍；自杀或自伤行为的严重风险。 诊断不确定或不明确的患者（例如 排除抑郁症的假性痴呆）将被排除。
3. HamD 自杀项目得分为“3”或“4”（对应于“自杀想法或姿势”或“企图自杀”）的受试者将被排除在外。
4. 在过去 6 个月内接触过 ECT、之前因任何病症接受过 TMS 治疗或 VNS 治疗（终生）的受试者。
5. 既往颅骨骨折史；进入颅骨的颅骨手术；颅内占位性病变；中风、CVA 或 TIA；脑动脉瘤;帕金森病或亨廷顿病；或多发性硬化症。
6. 任何颅内植入史，包括人工耳蜗、植入电极/刺激器、动脉瘤夹或线圈、支架、子弹碎片；植入式心脏起搏器、除颤器、迷走神经刺激器、深部脑刺激器；或产品标签禁忌的其他植入设备或物体。
7. 神经系统疾病，包括癫痫、脑血管疾病、痴呆、颅内压升高、重复性或严重头部外伤史，或中枢神经系统原发性或继发性肿瘤。
8. 目前怀孕或哺乳。
9. 设备所在的前额皮肤感染或完整性丧失。
10. 癫痫发作的风险增加，如： a) 癫痫发作或癫痫病史（或家族史）； b) 中风、头部受伤或不明原因癫痫发作史； c) 同时使用药物，例如三环类抗抑郁药、抗精神病药物或其他已知可降低癫痫发作阈值的药物； d) 可能显着改变电解质平衡或降低癫痫发作阈值的继发性疾病； e) 没有可量化的运动阈值，因此无法准确确定 TMS 剂量。
11. 已知对蜜蜂、昆虫或蛛形纲动物过敏
12. 任何研究程序的其他医学禁忌症。

参与者将在参与研究后获得课程学分或获得经济补偿。 通过 SONA 招聘参与的人员将获得课程学分。 只有当参与者能够进行所有四次实验访问时，他们才会报名参加研究。 如果参与者没有参加所有 3 次访问，课程学分仍将根据参与者花在实验上的时间（即 1 小时 1 学分）给予。

筛选后，参与者将通过电子邮件收到表格、问卷和筛选工具的空白副本，这些表格、问卷和筛选工具将在第一次访问时完成，他们将被告知可以提前填写表格并随身携带填写好的表格以节省时间，如果他们愿意的话。 他们将被要求不要通过电子邮件返回他们的表格，并且只在第一次访问时带他们。

第 1 天 在第 1 天，在研究的性质得到充分解释并且参与者有时间提问后，参与者将首先提供知情同意书。 获得知情同意后，参与者将完成人口统计和资格调查问卷（见第 10.1 节，第 1.0 项）或提交他们已经完成的表格，完成后将由研究人员审查。 不合格的参与者（即对蜜蜂、昆虫或蜘蛛过敏，SPQ 得分低于 17，不会说英语，正在服用降低癫痫发作阈值的药物或第 11.1 节中列出的其他排除标准的参与者）将被告知他们不符合标准，研究会议将在此时终止。 被发现不合格的参与者仍将获得 1 个学分。 下面列出了所有待管理的问卷，并上传到本 IRB 提交的第 10.1 节第 1.0 项中。

蜘蛛恐惧症问卷（SPQ；Klorman 等人，1974 年） 人口统计学和资格问卷 蜘蛛恐惧症问卷（FSQ；Szymanski 和 O'Donohue，1995 年） PHQ2 PHQ9 汉密尔顿抑郁量表（特别是自杀项目） GAD7 跟踪和补偿（本调查问卷专门用于跟踪完成的访问次数和确保参与者获得适当的经济或课程学分补偿所需的信息；它不包含用于研究的研究数据）

所有参与者都将完成一个活狼蛛的 BAT。 实验的这个阶段由 9 个步骤组成，每个步骤持续 30 秒，每个步骤之间有 30 秒的暂停。 在 BAT 期间，将在每个步骤收集自我报告和生理数据。 使用 BIOPAC MP150 硬件和 AcqKnowledge 4.2 版软件（BIOPAC Systems, Inc.），皮肤电导反应 (SCR) 和心率变异性 (HRV) 将被用作恐惧唤醒的生理测量。（Appelhans & 吕肯，2006 年；崔等人，2017 年； Christopoulos、Uy 和 Yap，2016 年； Laine、Spitler、Mosher 和 Gothard，2009 年； Thayer、Åhs、Fredrikson、Sollers 和 Wager，2012 年； Williams et al., 2001) 将在 BAT 开始前 3 分钟内测量基线 SCR 和 HRV。 SCR 将从连接到受试者第二根和第三根手指的电极记录下来。 将测量每个步骤的平均 SCR 和峰值 SCR，并与单独的基线进行比较。 HRV 将根据导联 II 电极配置记录中的 R-R 间隔计算；每个步骤的平均 HRV 将与个人基线进行比较。 步骤如下：

1. 在封闭的玻璃容器中站在距离狼蛛 5 英尺的地方
2. 在移除了顶部的玻璃容器中站在距离狼蛛 1 英尺的地方
3. 将双手放在玻璃容器的一侧，移除顶部
4. 看着狼蛛时用鼻子接触玻璃容器
5. 将戴手套的手放在玻璃容器中途
6. 将戴手套的手放在玻璃容器内，所有指尖都接触玻璃容器底部
7. 将裸手放在玻璃容器内，所有指尖都接触玻璃容器底部
8. 用棉签连续触摸狼蛛的腿后部
9. 用食指指尖连续触摸狼蛛的腿背

在开始 BAT 之前，所有参与者都将阅读报告以下内容的说明： 实验包括 9 个步骤，每个步骤持续 30 秒。 在参与者继续下一步之前，将大声朗读每个步骤的说明。 每一步都必须在继续下一步之前完成，并且很多步骤都是按顺序完成的。 在每一步中，参与者的心率和出汗将通过参与者胸部和手指上的电极记录。 在实验者阅读下一步的说明后并在完成该步骤之前，还将要求参与者对参与者的信心水平进行评分，以从 0 到 100 的等级完成该步骤（0 = 没有信心，25 = 轻度信心， 50= 中度信心，75= 高度信心，100 = 完全信心）和参与者的预期痛苦，范围从 0 到 100（0= 没有痛苦，25= 轻度痛苦，50= 中度痛苦，75= 高度痛苦，100= 严重苦恼）。 完成每个步骤后，参与者将被要求以 0 到 100 的等级对他们在该步骤中的最大痛苦程度进行评分。 如果参与者不想继续，他们有权在任何步骤中退出。 此时参与者将有机会在开始测试前提问。 实验的第一步是站在距离狼蛛 5 英尺远的地方，让狼蛛在密闭容器中停留 30 秒。 实验的最后一步是用参与者的食指尖连续触摸狼蛛的腿后部 30 秒。

在开始 BAT 之前并确保理解上述说明后，实验者将要求参与者就他/她完成所有九个步骤的能力对他/她的总体信心和总体预期痛苦进行评分（参见上述说明中的评分量表） . 在每个后续步骤之前，参与者将被要求对他/她完成该特定步骤的能力的信心和预期痛苦进行评分。 在每一步中，实验者都会记录蜘蛛在分类尺度上的运动（0 = 没有运动，1 = 有一点运动，2 = 有很多运动）。 在每个步骤之后，将要求参与者在完成该特定步骤时评估他/她的最大痛苦程度。 最后，实验者将记录给定参与者自愿完成的步数。

接下来，所有参与者将使用与他们在 BAT 中看到的不同的活狼蛛进行一系列接触练习。 暴露疗法将包括一系列 10 次相同的暴露试验，持续时间为 30 秒，试验之间有 30 秒的暂停。 在试验期间，参与者将被要求将一只未戴手套的手放在玻璃容器的另一端（所有指尖都接触玻璃容器的底部）作为狼蛛。 在完成一系列接触之前，参与者将被问及他们对接近狼蛛的恐惧结果（例如，被咬伤）。 参与者有权在暴露期间的任何步骤退出，并且不会被阻止进一步继续研究。

在一系列曝光之后，参与者将使用 iTBS 协议接受 TMS 治疗。 在第一次 iTBS 治疗之前，TMS 线圈将根据受试者的个人静息运动阈值 (RMT) 或在右外展拇短肌 (APB) 或第一背骨间肌 (FDI) 中引起运动反应所需的最小刺激强度进行校准≥ 50% 的刺激作用于运动皮层的肌肉。 初始校准后，TMS 线圈将放置在受试者的腹侧内侧前额叶皮层（vmPFC；使用国际 10-20 EEG 电极系统的位置 Fpz 确定），TMS 目标显示会影响恐惧反应。（Baeken 等人，2010 年； Guhn 等人，2012 年，2014 年； Suarez-Jimenez et al., 2018) 在 5Hz 载波之上，每 200 毫秒频率为 50Hz 的三个脉冲突发中单个 RMT 的 100% 的刺激强度。 脉冲传输超过 2 秒，每 10 秒重复一次，连续 20 次，总共在 3.33 分钟内传输了 600 个脉冲。（Baeken 等人，2010 年； Bulteau 等人，2017 年； Guhn et al., 2014）这个特定的协议是基于这样的假设选择的，即它应该影响从前额叶到皮层下网络（特别是杏仁核）的恐惧电路自上而下，如之前的工作所示。（Baeken 等人，2010 年； Bulteau 等人，2017 年； Guhn 等人，2014 年）控制 iTBS 将由受试者中线中央沟或顶点的相同刺激参数组成（使用国际 10-20 EEG 电极系统的位置 Cz 确定）。 选择此位置进行控制，因为它在顶点上的位置将最大限度地减少皮层刺激量，并且刺激区域与本实验中检查的电路无关。（Duecker & Sack, 2015) 它是 TMS 研究中常用的控制位点，因为它与未知影响相关，并且与其他 TMS 位点具有相似的风险特征。 （Foltys 等人，2001 年；Jung、Bungert、Bowtell 和 Jackson，2016 年；Rossi 等人，2009 年；Weiss、Sparing、Fink、Tomasino 和 Dafotakis，2008 年）没有临床观察到的行为或情绪影响。（荣格 等人，2016 年； Rossi et al., 2009）一些研究表明默认模式网络的激活可能会减少，尽管尚未发现这具有临床意义。（Jung et al., 2016）

第 2 天 如上所述，这次访问将在第 1 天之后的一到两天进行。 所有参与者将返回实验室，用第一次访问时暴露的相同狼蛛进行第二系列暴露实践。 他们将进行 10 次相同的暴露试验，每次试验持续 30 秒，试验之间有 30 秒的暂停。 在每次暴露试验期间，他们将再次被要求将未戴手套的手放在玻璃容器的另一端（所有指尖都接触玻璃容器的底部）作为试验期间的狼蛛。 在完成一系列接触之前，参与者将被问及他们对接近狼蛛的恐惧结果（例如，被咬伤）。 参与者有权在暴露期间的任何步骤退出，并且不会被阻止进一步继续研究。

在一系列接触实践之后，参与者将在第 1 天接受刺激的同一位置（vmPFC 与顶点）使用 iTBS 治疗方案接受 TMS 治疗。

第 3 天 这次访问与第 2 天相同，将在第 2 天后一到两天进行。

第 4 天 这次访问将在第 3 天之后的 5 到 7 天进行。 所有参与者都将完成蜘蛛恐惧症问卷（SPQ；Klorman 等人，1974 年）和恐惧蜘蛛问卷（FSQ；Szymanski 和 O'Donohue，1995 年），这些问卷已上传到第 10.1 节，项目 1.0，以测试蜘蛛恐惧症恐惧的变化/回避症状作为接受的 TMS 治疗的函数。 接下来，所有参与者将完成与他们第一次访问相同狼蛛时完成的相同 BAT（参见上面的第 1 天）。 将再次收集自我报告和生理（即 SCR）数据。 完成这些表格后，研究团队的一名非盲成员将向参与者汇报情况，并告知他们被分配到哪个组。 他们将被鼓励讨论他们当时对研究的任何问题或疑虑。

第 4 天完成后，参与者将获得每小时 1 学分的学习参与补偿。

因变量 (DV) 将是治疗前和治疗后蜘蛛恐惧和回避的定量自我报告和行为症状，包括 SCR（BAT 预期期间基线和平均水平之间的差异，以及 BAT 期间的峰值数量），在 BAT 期间完成的总步骤数、自我报告的痛苦、预期痛苦和每个 BAT 步骤的最大痛苦，以及 SPQ 的总分。 将为每个步骤收集 BAT 措施，因此将比较两组之间的最小值、最大值和均值。 检查的主要结果将是 BAT 期间完成的步骤数、BAT 期间自我报告的痛苦、BAT 期间 SCR 峰值的数量、SPQ 分数和 FOS 分数。 检查的所有其他变量将是次要结果。 此外，为了评估可行性和耐受性，将记录参加 TMS 治疗课程和提前终止 TMS 治疗课程的情况。 检查的主要自变量将是治疗组（iTBS 与控制 iTBS）。 样本量为 40 名参与者（每组 20 名）。 由于比较的多重性，将执行比较前方差分析以限制类型 1 错误。

假设研究人员不仅要测试影响的大小，还要测试影响的方向，因此将使用组间双尾 t 检验来测试假设。 研究人员预计，与对照 iTBS 和暴露相比，通过 SPQ 和 FSQ 测量，功效比较将证明在 BAT 方法期间信心增加，对蜘蛛的认可恐惧减少，以及对刺激的生理反应减少（HRV 和 SCR 降低）和暴露. 研究人员预计，可行性和耐受性的比较将显示治疗组之间 TMS 治疗的出勤、提前终止或主观耐受性评级之间没有显着差异。

不良事件管理 管理 BAT 和暴露治疗的研究人员将是受过学士学位培训或在读 UCLA 的学生。 这些人员目前尚未确定，但将在确定后添加到 IRB 和协议中。 他们将接受焦虑和抑郁研究中心（ADRC；Michelle Craske 博士监督下的人员）的人员培训，了解如何正确管理 BAT 和暴露治疗，以及如何解决任何问题、疑虑或意外情况这些治疗引起的事件（包括心理困扰的急性发作、蜘蛛逃跑等）。 这些人员在培训其他人如何实施这些治疗方面拥有丰富的经验。

在 Michelle Craske 博士和她的实验室人员的监督下，三只智利玫瑰狼蛛 (Grammostola rosea) 将被存放在 ADRC（生命科学 5347）内一个带锁的房间内的单独玻璃容​​器中。 所有 BAT 和暴露处理都将在受控的封闭房间内进行，没有窗户、开放式通风口或其他大开口，以最大限度地减少狼蛛逃逸的可能性。 在每次研究会议的开始和结束时，研究人员将确认饲养箱内是否存在狼蛛并确认饲养箱已完全关闭。 当天的测试结束后，研究人员将在离开前再次确认蜘蛛的存在和玻璃容器的关闭。

如果蜘蛛从饲养箱中逃脱，参与者将被带出房间，研究人员将立即重新关闭房间，寻找狼蛛，并以对双方都安全的方式将其转移回饲养箱人员和蜘蛛被发现时。 这将涉及将蜘蛛哄骗到一个可密封的预浸湿载体上，暂时密封它，然后在蜘蛛的饲养箱内打开它。 尽管狼蛛咬伤或头发突出的风险很低且发生的风险很低，但研究人员在尝试转移之前会戴上手套、护目镜和长袖实验室外套（将提供这三件），以尽量减少这种风险。 如果经过彻底搜索后仍未找到，房间将保持关闭状态，并通知其他实验室人员和 PI，并采取进一步行动来定位蜘蛛。

在蜘蛛逃脱或收容过程中遭受的任何伤害，例如蜘蛛咬伤，都将被报告为不良事件。 如果出现此类事件，将要求事件发生时在场的研究人员联系 PI 或研究临床医生，他们将评估事件的严重程度。 如果没有实时联系到 PI，人员将在事件发生后 24 小时内联系 PI，然后 PI 将在收到通知后 24 小时内报告不良事件。

调查人员将采用以下策略来管理自杀和其他严重不良事件 (SAE)。 所有暴露和 TMS 程序都将在正常工作时间内进行，同时临床 TMS 服务有一名精神科医生值班。 如果参与者在研究访问期间变得极度痛苦，值班精神科医生将采取任何必要措施来解决出现的任何临床问题。 PI 将在所有暴露治疗后 12-24 小时通过电话跟进所有参与者，以确保他们不会遭受持续的痛苦，并且参与者将获得联系信息，以便 PI 在需要时尽快联系。 PI 将酌情让有执照的临床医生参与。 在最初的研究访问中，受试者将完成 PHQ2（对 PHQ9 的反射）、GAD7 和 HamD 自杀项目，并与研究助理和临床医生一起审查他们的反应。 如果受试者出现任何令人担忧的事件，包括自杀或不良事件，还将在每次访问时提醒所有受试者临床医生的可用性。 如果出现此类事件，将指示受试者联系 PI 或研究临床医生，他们将根据他们的标准临床方案评估表现。 该评估将 SAE 分类为紧急或非紧急。 对于非紧急事件，临床医生将按照他们认为合适的方式进行处理。 可以与首席研究员进行快速咨询；如果临床医生联系 PI，他或她将负责将事件报告为 SAE。 如果没有实时咨询 PI，临床医生将在确定事件后 24 小时内将事件通知 PI。 对于紧急事件，例如自杀或自残行为的恶化，临床医生将指示受试者尽可能去最近的急诊室。 如果临床医生担心受试者的紧急安全，他或她可以联系受试者在同意书中指定的个人作为紧急联系人，以便联系人可以帮助受试者到达急诊室。 如果这样的行动不可行，临床医生可以请求将受试者非自愿地带到尽可能最近的急诊室，这是根据正在进行研究的加利福尼亚州精神健康法规定的。 可以随时联系 PI 或研究临床医生进行咨询。 如果实时联系 PI，他将负责启动 SAE 报告。 如果没有实时联系到 PI，临床医生将在事件发生后 24 小时内联系 PI，然后 PI 将在收到通知后 24 小时内完成 SAE 报告。 PI 将审查所有不良事件报告，并根据其政策向加州大学洛杉矶分校机构审查委员会报告。