TMS y terapia de exposición

VISIÓN GENERAL El experimento constará de cuatro días. El día 1 incluirá el consentimiento informado, cuestionarios, una prueba de enfoque conductual con una araña, una serie de exposiciones cortas con una araña y el primer tratamiento de TMS (para un total de aproximadamente 75-90 minutos). El día 2 ocurrirá uno o dos días después del día 1 y consistirá en una segunda serie de exposiciones cortas con una araña y el segundo tratamiento de TMS (30 minutos). El Día 3 ocurrirá uno o dos días después del Día 2 y también consistirá en una serie de exposiciones cortas y un tratamiento de TMS (30 minutos). El Día 4 ocurrirá de cinco a siete días después del Día 3 y consistirá en cuestionarios posteriores al estudio y una prueba de enfoque conductual idéntica a la que se realiza en la primera visita (30 minutos). Los participantes serán asignados al azar a un grupo de tratamiento TMS activo (usando un protocolo de estimulación iTBS sobre la corteza prefrontal ventromedial del participante, un área involucrada en la respuesta fóbica) o un grupo de tratamiento TMS de control (usando el mismo protocolo de estimulación iTBS sobre el surco central). y entre hemisferios, un sitio no asociado con la memoria o la respuesta al miedo).

Los posibles participantes serán reclutados de dos grupos: 1) estudiantes universitarios reclutados a través del grupo de sujetos del Departamento de Psicología de UCLA (es decir, SONA) y 2) población general mayor de 18 años reclutada a través de folletos. Todos los posibles participantes serán examinados con el Cuestionario de fobia a las arañas (SPQ) de 31 preguntas para garantizar la elegibilidad para participar, con una puntuación total mínima igual o superior a 17 requerida para participar. (Klorman, Weerts, Hastings, Melamed y Lang, 1974) Los participantes se inscribirán en el estudio solo si pueden completar las cuatro visitas del experimento. Los criterios de exclusión incluirán:

1. El sujeto está mental o legalmente incapacitado, incapaz de dar su consentimiento informado.
2. Sujetos con psicosis (depresión psicótica, esquizofrenia o diagnósticos esquizoafectivos (de por vida)); trastorno bipolar (de por vida); demencia (de por vida); delirio en los últimos 6 meses; trastorno alimentario en el último año; trastorno obsesivo-compulsivo (de por vida); trastorno de estrés postraumático en el último año; riesgo agudo de suicidio o conducta autolesiva. Pacientes con incertidumbre diagnóstica o ambigüedad (p. descartar pseudodemencia depresiva) serán excluidos.
3. Se excluirán los sujetos con una puntuación del ítem de suicidalidad HamD de '3' o '4', correspondiente a "ideas o gestos suicidas" o "intentos de suicidio".
4. Sujetos con exposición a ECT en los últimos 6 meses, tratamiento previo de TMS para cualquier condición o tratamiento de VNS (de por vida).
5. Antecedentes de fractura de cráneo; cirugía craneal que ingresa al cráneo; lesión intracraneal que ocupa espacio; accidente cerebrovascular, CVA o TIA; aneurisma cerebral; enfermedad de Parkinson o de Huntington; o Esclerosis Múltiple.
6. Cualquier historial de implante intracraneal, incluido implante coclear, electrodos/estimuladores implantados, clips o bobinas de aneurisma, stents, fragmentos de bala; marcapasos cardíaco implantado, desfibrilador, estimulador del nervio vago, estimulador cerebral profundo; u otros dispositivos u objetos implantados que estén contraindicados en la etiqueta del producto.
7. Condiciones neurológicas que incluyen epilepsia, enfermedad cerebrovascular, demencia, aumento de la presión intracraneal, antecedentes de traumatismo craneoencefálico severo o repetitivo, o con tumores primarios o secundarios en el SNC.
8. embarazo actual o lactancia.
9. Infección o pérdida de integridad de la piel sobre la frente, donde se colocará el dispositivo.
10. Mayor riesgo de convulsiones según lo indicado por: a) antecedentes (o antecedentes familiares) de convulsiones o epilepsia; b) historial de accidente cerebrovascular, lesión en la cabeza o convulsiones inexplicables; c) el uso concurrente de medicamentos, como antidepresivos tricíclicos, medicamentos neurolépticos u otros medicamentos que se sabe que reducen el umbral de las convulsiones; d) condiciones secundarias que pueden alterar significativamente el equilibrio de electrolitos o reducir el umbral de convulsiones; e) ningún umbral motor cuantificable de modo que la dosis de TMS no pueda determinarse con precisión.
11. Alergia conocida a abejas, insectos o arácnidos
12. Otras contraindicaciones médicas a cualquiera de los procedimientos del estudio.

A los participantes se les asignará crédito por el curso o recibirán una compensación financiera después de participar en el estudio. Aquellos que participen a través del reclutamiento de SONA recibirán crédito por el curso. Los participantes se inscribirán en el estudio solo si pueden realizar las cuatro visitas del experimento. Si un participante no asiste a las tres visitas, se otorgará crédito del curso por la cantidad de tiempo que el participante pasó haciendo el experimento (es decir, 1 crédito por 1 hora).

Después de la selección, los participantes recibirán por correo electrónico copias en blanco de los formularios, cuestionarios y herramientas de selección que se completarán durante la primera visita, y se les informará que pueden completar los formularios con anticipación y traer los formularios completos con ellos para ahorrar tiempo. , si lo desean. Se les pedirá que no devuelvan sus formularios por correo electrónico y que solo los traigan a la primera visita.

DÍA 1 En el Día 1, los participantes primero darán su consentimiento informado después de que se haya explicado completamente la naturaleza del estudio y el participante haya tenido tiempo de hacer preguntas. Después de obtener el consentimiento informado, los participantes completarán un cuestionario de elegibilidad y datos demográficos (consulte la Sección 10.1, Punto 1.0) o entregarán sus formularios ya completados, que serán revisados ​​por el investigador una vez completados. Los participantes no elegibles (es decir, participantes con alergias a abejas, insectos o arañas, con puntajes inferiores a 17 en el SPQ, que no hablan inglés, que están tomando medicamentos que reducen el umbral de convulsiones u otros criterios de exclusión que se enumeran en la sección 11.1) serán informados que no cumplen con los criterios y la sesión de investigación se dará por terminada en este momento. Los participantes que no sean elegibles seguirán recibiendo 1 crédito por su tiempo. Todos los cuestionarios que se administrarán se enumeran a continuación y se cargan en la Sección 10.1, Punto 1.0 de esta presentación del IRB.

Cuestionario de fobia a las arañas (SPQ; Klorman et al, 1974) Cuestionario de demografía y elegibilidad Cuestionario de miedo a las arañas (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995) PHQ2 PHQ9 Escala de calificación de Hamilton para la depresión (específicamente el elemento de tendencias suicidas) GAD7 Seguimiento y reembolso (este El cuestionario se utiliza exclusivamente para rastrear el número de visitas completadas y la información necesaria para garantizar que los participantes reciban la compensación financiera o de crédito del curso adecuada por su tiempo; no contiene datos de investigación utilizados para el estudio)

Todos los participantes completarán un BAT con una tarántula viva. Esta fase del experimento consta de 9 pasos, con una duración de 30 segundos cada uno con una pausa de 30 segundos entre cada paso. Durante el BAT, se recopilarán datos fisiológicos y autoinformados en cada paso. La respuesta de conductancia de la piel (SCR) y la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) se utilizarán como medidas fisiológicas de la excitación temerosa utilizando el hardware BIOPAC MP150 y el software AcqKnowledge versión 4.2 (BIOPAC Systems, Inc.). (Appelhans & Lucken, 2006; Choi et al., 2017; Christopoulos, Uy y Yap, 2016; Laine, Spitler, Mosher y Gothard, 2009; Thayer, Åhs, Fredrikson, Sollers y Wager, 2012; Williams et al., 2001) La SCR y HRV de referencia se medirán durante 3 minutos antes del inicio de un BAT. La SCR se registrará a partir de electrodos colocados en el segundo y tercer dedo de los sujetos. Se medirán los SCR promedio y los SCR máximos en cada paso y se compararán con las líneas de base individuales. La VFC se calculará a partir de los intervalos R-R en un registro de configuración de electrodos de la derivación II; los HRV promedio de cada paso se compararán con las líneas de base individuales. Los pasos son los siguientes:

1. Párese a 5 pies de distancia de la tarántula en un terrario cerrado
2. Párese a 1 pie de distancia de la tarántula en el terrario sin la parte superior
3. Coloque ambas manos en el lado del terrario con la parte superior quitada
4. Toque la nariz contra el cristal del terrario mientras mira la tarántula
5. Coloque la mano enguantada hasta la mitad del interior del terrario
6. Coloque la mano enguantada dentro del terrario con todas las yemas de los dedos tocando la base del terrario
7. Coloque la mano desnuda dentro del terrario con todas las yemas de los dedos tocando la base del terrario
8. Toca la parte posterior de la pata de la tarántula continuamente con un hisopo
9. Toca la parte posterior de la pata de la tarántula continuamente con la punta del dedo índice.

Antes de comenzar el BAT, a todos los participantes se les leerán las instrucciones que informan lo siguiente: El experimento consta de 9 pasos, cada uno con una duración de 30 segundos. Las instrucciones para cada paso se leerán en voz alta antes de que el participante continúe con el siguiente paso. Cada paso debe completarse antes de pasar al siguiente paso, y los pasos deben completarse en orden secuencial. Durante cada paso, la frecuencia cardíaca y la sudoración del participante se registrarán a través de electrodos en el pecho y el dedo del participante. Después de que el experimentador lea las instrucciones para el siguiente paso y antes de completar el paso, también se le pedirá al participante que califique el nivel de confianza del participante para completar el paso en una escala de 0 a 100 (0 = sin confianza, 25 = poca confianza, 50=confianza moderada, 75=confianza alta, 100=confianza total) y la angustia anticipatoria del participante en una escala de 0 a 100 (0=sin angustia, 25=angustia leve, 50=angustia moderada, 75=angustia alta, 100=grave angustia). Después de completar cada paso, se les pedirá a los participantes que califiquen su nivel máximo de angustia durante el paso en una escala de 0 a 100. Los participantes tienen derecho a retirarse en cualquier paso si no desean continuar. En este punto, los participantes tendrán la oportunidad de hacer preguntas antes de comenzar la prueba. El primer paso del experimento es pararse a 5 pies de distancia de la tarántula mientras está en su contenedor cerrado durante 30 segundos. El paso final del experimento es tocar la parte posterior de la pata de la tarántula con la punta del dedo índice del participante continuamente durante 30 segundos.

Antes de comenzar el BAT y después de garantizar la comprensión de las instrucciones anteriores, el experimentador le pedirá al participante que califique su confianza general y su angustia anticipatoria general con respecto a su capacidad para completar los nueve pasos (consulte las escalas de calificación en las instrucciones anteriores) . Antes de cada paso subsiguiente, se le pedirá al participante que califique su confianza y angustia anticipada con respecto a su capacidad para completar ese paso en particular. Durante cada paso, el experimentador registrará el movimiento de la araña en una escala categórica (0 = sin movimiento, 1 = poco movimiento, 2 = mucho movimiento). Después de cada paso, se le pedirá al participante que califique su nivel máximo de angustia al completar ese paso en particular. Finalmente, el experimentador registrará el número de pasos completados voluntariamente por un participante determinado.

A continuación, todos los participantes realizarán una serie de prácticas de exposición con una tarántula viva diferente a la que vieron durante el BAT. La terapia de exposición consistirá en una serie de 10 pruebas de exposición idénticas de una duración de 30 segundos con una pausa de 30 segundos entre pruebas. Se les pedirá a los participantes que coloquen una mano sin guantes en el terrario (con todas las yemas de los dedos tocando la base del terrario) en el extremo opuesto del terrario que la tarántula durante la prueba. Antes de completar la serie de exposiciones, se preguntará a los participantes sobre su resultado temido al acercarse a la tarántula (por ejemplo, ser mordido). Los participantes tienen derecho a retirarse en cualquier paso durante las exposiciones y no se les impedirá continuar en el estudio.

Después de la serie de exposiciones, los participantes se someterán a tratamientos TMS utilizando un protocolo iTBS. Antes del primer tratamiento iTBS, la bobina TMS se calibrará según el umbral motor en reposo (RMT) individual del sujeto, o la intensidad de estímulo mínima necesaria para provocar una respuesta motora en el abductor corto del pulgar derecho (APB) o el primer interóseo dorsal (FDI) músculos para ≥ 50% de los estímulos aplicados a la corteza motora. Después de la calibración inicial, la bobina TMS se colocará sobre la corteza prefrontal medial ventral del sujeto (vmPFC; según se determina utilizando la posición Fpz del sistema internacional de electrodos EEG 10-20), un objetivo TMS que se ha demostrado que afecta la respuesta fóbica. (Baeken et al., 2010; Guhn et al., 2012, 2014; Suarez-Jimenez et al., 2018) Intensidad de estimulación del 100 % de la RMT individual en ráfagas de tres pulsos a una frecuencia de 50 Hz cada 200 ms sobre una onda portadora de 5 Hz. La entrega de pulso dura más de 2 s y se repite cada 10 s, 20 veces seguidas, para un total de 600 pulsos entregados en 3,33 minutos. (Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) Este protocolo específico se seleccionó en base a la suposición de que debería impactar el circuito del miedo de arriba hacia abajo desde las redes prefrontales a las subcorticales (particularmente la amígdala) como se vio en trabajos anteriores. (Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) El iTBS de control constará de los mismos parámetros de estimulación sobre el vértice o el surco central de la línea media del sujeto (según lo determinado usando la posición Cz, del sistema internacional de electrodos EEG 10-20). Se eligió esta ubicación para el control ya que su posición sobre el vértice minimizará la cantidad de corteza estimulada y el área estimulada no está asociada con el circuito examinado en este experimento. (Duecker & Sack, 2015) Es un sitio de control de uso común en los estudios de TMS porque no está asociado con efectos conocidos y tiene un perfil de riesgo similar al de otros sitios de TMS. (Foltys et al., 2001; Jung, Bungert, Bowtell y Jackson, 2016; Rossi et al., 2009; Weiss, Sparing, Fink, Tomasino y Dafotakis, 2008) Generalmente se asocia con tasas más bajas de molestias en el cuero cabelludo y sin efectos conductuales o anímicos clínicamente observados. (Jung et al., 2016; Rossi et al., 2009) Algunos trabajos han demostrado una posible disminución en la activación de la red de modo predeterminado, aunque no se ha encontrado que esto sea clínicamente significativo. (Jung et al., 2016)

DÍA 2 Como se describió anteriormente, esta visita tendrá lugar uno o dos días después del Día 1. Todos los participantes regresarán al laboratorio para participar en una segunda serie de prácticas de exposición con la misma tarántula de las exposiciones en la primera visita. Se someterán a 10 pruebas de exposición idénticas con una duración de 30 segundos cada una, con una pausa de 30 segundos entre pruebas. Durante cada prueba de exposición, se les pedirá nuevamente que coloquen una mano sin guantes en el terrario (con todas las yemas de los dedos tocando la base del terrario) en el extremo opuesto del terrario que la tarántula durante la prueba. Antes de completar la serie de exposiciones, se preguntará a los participantes sobre su resultado temido al acercarse a la tarántula (por ejemplo, ser mordido). Los participantes tienen derecho a retirarse en cualquier paso durante las exposiciones y no se les impedirá continuar en el estudio.

Después de la serie de prácticas de exposición, los participantes se someterán a un tratamiento TMS utilizando un protocolo de tratamiento iTBS en el mismo lugar donde recibieron la estimulación el día 1 (vmPFC vs. vertex).

DÍA 3 Esta visita será idéntica a la del Día 2 y tendrá lugar uno o dos días después del Día 2.

DÍA 4 Esta visita tendrá lugar de cinco a siete días después del Día 3. Todos los participantes completarán el Cuestionario de fobia a las arañas (SPQ; Klorman et al, 1974) y el Cuestionario de miedo a las arañas (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995), cargados en la Sección 10.1, Punto 1.0, para evaluar el cambio en el miedo a la aracnofobia/ síntomas de evitación en función del tratamiento TMS recibido. Luego, todos los participantes completarán un BAT idéntico al que completaron en su primera visita con la misma tarántula (ver DÍA 1 arriba). Se volverán a recopilar datos de autoinforme y fisiológicos (es decir, SCR). Después de completar estos formularios, un miembro no ciego del equipo de estudio informará a los participantes y les informará a qué grupo están asignados. Se les alentará a discutir cualquier pregunta o inquietud que tengan con respecto al estudio en ese momento.

Después de completar el Día 4, los participantes serán compensados ​​por su tiempo con un crédito por hora de participación en el estudio.

Las variables dependientes (DV) serán autoinformes cuantitativos y síntomas conductuales de miedo y evitación de arañas tanto antes como después del tratamiento, incluida la SCR (diferencia entre el nivel de referencia y el promedio durante el período de anticipación de BAT, y el número de picos durante BAT), número total de pasos completados durante el BAT, angustia autoinformada, angustia anticipatoria y angustia máxima por paso de BAT, y puntaje total en el SPQ. Se recopilarán medidas BAT para cada paso y, por lo tanto, se compararán los mínimos, máximos y medios entre los dos grupos. Los resultados primarios examinados serán la cantidad de pasos completados durante BAT, la angustia autoinformada durante BAT, la cantidad de picos de SCR durante BAT, la puntuación SPQ y la puntuación FOS. Todas las demás variables examinadas serán resultados secundarios. Además, para la evaluación de viabilidad y tolerabilidad, se registrará la asistencia a las sesiones de tratamiento de TMS y la terminación anticipada de las sesiones de tratamiento de TMS. La principal variable independiente examinada será el grupo de tratamiento (iTBS vs control iTBS). El tamaño de la muestra será de 40 participantes (20 por grupo). Se realizará un ANOVA previo a la comparación para limitar el error de tipo 1 debido a la multiplicidad de comparaciones.

Las hipótesis se probarán utilizando pruebas t de dos colas entre grupos dado que los investigadores están probando no solo la magnitud de un efecto, sino también la dirección de un efecto. Los investigadores esperan que las comparaciones de eficacia demuestren una mayor confianza durante el enfoque BAT, una disminución del miedo aprobado a las arañas según lo medido por SPQ y FSQ, y una respuesta fisiológica reducida al estímulo (HRV y SCR reducidos) con iTBS activo y exposición en comparación con iTBS de control y exposición. . Los investigadores esperan que las comparaciones de factibilidad y tolerabilidad no muestren diferencias significativas entre la asistencia, la terminación anticipada o las calificaciones subjetivas de tolerabilidad de las sesiones de tratamiento de TMS entre los grupos de tratamiento.

MANEJO DE EVENTOS ADVERSOS El personal del estudio que administre el BAT y los tratamientos de exposición serán estudiantes de UCLA con capacitación a nivel de licenciatura o actuales. Este personal no ha sido identificado en este momento, pero se agregará al IRB y los protocolos a medida que se identifiquen. Serán capacitados por personal del Centro de Investigación de Ansiedad y Depresión (ADRC; personal bajo la supervisión de la Dra. Michelle Craske) tanto sobre cómo administrar correctamente el BAT y los tratamientos de exposición, como sobre cómo abordar cualquier pregunta, inquietud o imprevisto. eventos que surgen de estos tratamientos (incluidos episodios agudos de angustia psicológica, escape de arañas, etc.). Este personal tiene amplia experiencia en capacitar a otros sobre cómo administrar estos tratamientos.

Tres tarántulas rosas chilenas (Grammostola rosea) se almacenarán en terrarios individuales con tapas pesadas en una habitación cerrada con llave dentro del ADRC (Ciencias de la vida 5347), bajo la supervisión de la Dra. Michelle Craske y su personal de laboratorio. Todos los tratamientos de exposición y BAT se llevarán a cabo en una habitación cerrada controlada sin ventanas, respiraderos abiertos u otras aberturas grandes, para minimizar la probabilidad de que escape una tarántula. Al principio y al final de cada sesión de estudio, el personal del estudio confirmará la presencia de la tarántula dentro del terrario y confirmará el cierre completo del terrario. Después de la finalización de las pruebas del día, el personal del estudio confirmará nuevamente la presencia de la araña y el cierre del terrario antes de partir.

En caso de que una araña se escape de su terrario, se sacará al participante de la habitación y el personal del estudio cerrará inmediatamente la habitación, buscará la tarántula y la transferirá de vuelta al terrario de manera segura tanto para el personal y la araña cuando se encuentra. Esto implicará persuadir a la araña para que se coloque en un soporte prehumedecido que se pueda sellar, sellarlo temporalmente y abrirlo dentro del terrario de la araña. Aunque el riesgo que representa una picadura de tarántula o una proyección de pelo es bajo y el riesgo de que ocurra es bajo, el personal del estudio se pondrá guantes, protección para los ojos y una bata de laboratorio de manga larga (se proporcionarán los tres) antes de intentar la transferencia para minimizar este riesgo Si no se encuentra después de una búsqueda minuciosa, la sala permanecerá cerrada y se notificará al resto del personal del laboratorio y al IP, y se tomarán medidas adicionales para localizar la araña.

Cualquier lesión sufrida en el proceso de escape o contención de una araña, como una picadura de araña, se informará como un evento adverso. En caso de que surja tal evento, se le pedirá al personal del estudio presente en el momento del evento que se comunique con el PI o con un médico del estudio, quienes evaluarán la gravedad del evento. Si no se contacta al IP en tiempo real, el personal se comunicará con el IP dentro de las 24 horas posteriores al evento, y el IP luego informará el evento adverso dentro de las 24 horas posteriores a la notificación.

Los investigadores emplearán la siguiente estrategia para controlar las tendencias suicidas y otros eventos adversos graves (SAE). Todos los procedimientos de exposición y TMS se realizarán durante el horario normal de trabajo mientras haya un psiquiatra de turno en el Servicio Clínico de TMS. Si los participantes se angustian mucho durante una visita del estudio, el psiquiatra de turno tomará las medidas necesarias para abordar cualquier problema clínico que surja. El PI hará un seguimiento con todos los participantes por teléfono entre 12 y 24 horas después de todos los tratamientos de exposición para asegurarse de que no sufran angustia continua, y se les dará a los participantes información de contacto para que el PI se comunique antes si así lo desean. El PI involucrará a médicos con licencia, según corresponda. En la visita inicial del estudio, los sujetos completarán el elemento de suicidalidad PHQ2 (reflejo de PHQ9), GAD7 y HamD y revisarán sus respuestas con un asistente de investigación y un médico. A todos los sujetos también se les recordará en cada visita acerca de la disponibilidad de un médico en caso de que el sujeto desarrolle cualquier evento de preocupación, incluidas tendencias suicidas o eventos adversos. Si surgiera tal evento, se indicará al sujeto que se comunique con el PI o un médico del estudio, quienes evaluarán la presentación según su protocolo clínico estándar. Esta evaluación clasificará el SAE como emergente o no emergente. Para eventos que no sean de emergencia, los médicos se encargarán de lo que consideren oportuno. La consulta rápida con el Investigador Principal está disponible; si el médico se pone en contacto con el PI, él o ella será responsable de informar el evento como un SAE. Si no se realiza una consulta con el PI en tiempo real, el médico informará al PI del evento dentro de las 24 horas de haberlo identificado. Para eventos emergentes, como el empeoramiento de tendencias suicidas o conductas autolesivas, el médico indicará al sujeto que vaya a la sala de emergencias más cercana posible. Si el médico está preocupado por la seguridad inminente del sujeto, puede comunicarse con la persona nombrada por el sujeto en el formulario de consentimiento como contacto de emergencia, para que la persona de contacto pueda ayudar al sujeto a llegar a una sala de emergencias. Si tal acción no es factible, el médico puede solicitar que el sujeto sea llevado involuntariamente a la sala de emergencias más cercana posible, según lo dispuesto por las leyes estatales de salud mental en California, donde se lleva a cabo el estudio. La consulta en cualquier momento está disponible poniéndose en contacto con el PI o un médico del estudio. Si se contacta al PI en tiempo real, él será responsable de iniciar el informe SAE. Si no se contacta al IP en tiempo real, el médico se comunicará con el IP dentro de las 24 horas posteriores al evento, y el IP luego completará el informe SAE dentro de las 24 horas posteriores a la notificación. Todos los informes de eventos adversos serán revisados ​​por el IP e informados a la Junta de Revisión Institucional de UCLA de acuerdo con sus políticas.