TMS och exponeringsterapi

ÖVERSIKT Experimentet kommer att bestå av fyra dagar. Dag 1 kommer att innehålla informerat samtycke, frågeformulär, ett beteendetest med en spindel, en serie korta exponeringar med en spindel och den första TMS-behandlingen (i totalt cirka 75-90 minuter). Dag 2 kommer att inträffa en till två dagar efter dag 1 och kommer att bestå av en andra serie korta exponeringar med en spindel och den andra TMS-behandlingen (30 minuter). Dag 3 kommer att inträffa en till två dagar efter dag 2 och kommer även att bestå av en serie korta exponeringar och en TMS-behandling (30 minuter). Dag 4 kommer att inträffa fem till sju dagar efter dag 3 och kommer att bestå av frågeformulär efter studien och ett identiskt beteendetest som utförs vid det första besöket (30 minuter). Deltagarna kommer att randomiseras till antingen en aktiv TMS-behandlingsgrupp (med hjälp av ett iTBS-stimuleringsprotokoll över deltagarens ventromediala prefrontala cortex, ett område involverat i fobisk respons) eller en kontrollgrupp för TMS-behandling (med samma iTBS-stimuleringsprotokoll över den centrala sulcusen) och mellan hemisfärer, en plats som inte är associerad med minne eller rädsla).

Potentiella deltagare kommer att rekryteras från två grupper: 1) studenter som rekryteras genom UCLA Psychology Department Subject Pool (dvs SONA) och 2) befolkningen över 18 år som rekryteras via flygblad. Alla potentiella deltagare kommer att undersökas med 31-frågors Spider Phobia Questionnaire (SPQ) för att säkerställa berättigande för deltagande, med ett minsta totalpoäng lika med eller större än 17 som krävs för deltagande.(Klorman, Weerts, Hastings, Melamed, & Lang, 1974) Deltagare kommer att registreras för studien endast om de kan genomföra alla fyra besöken i experimentet. Uteslutningskriterier inkluderar:

1. Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmöget, oförmöget att ge informerat samtycke.
2. Patienter med psykos (psykotisk depression, schizofreni eller schizoaffektiva diagnoser (livstid)); bipolär sjukdom (livstid); demens (livstid); delirium under de senaste 6 månaderna; ätstörning under det senaste året; tvångssyndrom (livstid); posttraumatisk stressyndrom under det senaste året; akut risk för självmord eller självskadebeteende. Patienter med diagnostisk osäkerhet eller oklarhet (t.ex. utesluter pseudodens av depression) kommer att uteslutas.
3. Ämnen med en HamD självmordspoäng på '3' eller '4', motsvarande "självmordsidéer eller -gester" eller "självmordsförsök", kommer att exkluderas.
4. Försökspersoner med exponering för ECT under de senaste 6 månaderna, tidigare TMS-behandling för något tillstånd eller VNS-behandling (livstid).
5. Tidigare historia av skallfraktur; kranial kirurgi in i calvariet; utrymme som upptar intrakraniell lesion; stroke, CVA eller TIA; cerebral aneurysm; Parkinsons eller Huntingtons sjukdom; eller multipel skleros.
6. Eventuell historia av intrakraniellt implantat inklusive cochleaimplantat, implanterade elektroder/stimulatorer, aneurysmklämmor eller spolar, stentar, kulfragment; implanterad pacemaker, defibrillator, vagusnervstimulator, djup hjärnstimulator; eller andra implanterade enheter eller föremål som kontraindiceras av produktmärkning.
7. Neurologiska tillstånd inklusive epilepsi, cerebrovaskulär sjukdom, demens, ökat intrakraniellt tryck, historia av upprepat eller allvarligt huvudtrauma eller med primära eller sekundära tumörer i CNS.
8. nuvarande graviditet eller amning.
9. Infektion eller förlust av hudens integritet över pannan, där enheten kommer att placeras.
10. Ökad risk för anfall som indikeras av: a) historia (eller familjehistoria) av anfall eller epilepsi; b) historia av stroke, huvudskada eller oförklarliga anfall; c) samtidig medicinering såsom tricykliska antidepressiva medel, neuroleptika eller andra läkemedel som är kända för att sänka kramptröskeln; d) sekundära tillstånd som avsevärt kan förändra elektrolytbalansen eller sänka anfallströskeln; e) ingen kvantifierbar motortröskel så att TMS-dosering inte kan bestämmas exakt.
11. Känd bi-, insekts- eller spindeldjursallergi
12. Andra medicinska kontraindikationer för någon av studieprocedurerna.

Deltagarna kommer att tilldelas kurspoäng eller få ekonomisk ersättning efter att ha deltagit i studien. De som deltar genom SONA-rekrytering får kurspoäng. Deltagarna kommer att registrera sig för studien endast om de kan göra alla fyra besöken i experimentet. Om en deltagare inte deltar i alla tre besöken kommer kursen fortfarande att ges för den tid som deltagaren ägnat åt experimentet (dvs. 1 poäng i 1 timme).

Efter genomgången kommer deltagarna att få ett e-postmeddelande med tomma kopior av formulär, frågeformulär och screeningverktyg som kommer att fyllas i under det första besöket, och de kommer att informeras om att de kan fylla i formulären i förväg och ta med sig de ifyllda formulären för att spara tid , om de skulle vilja. De kommer att uppmanas att inte returnera sina formulär via e-post, och att endast ta med dem till det första besöket.

DAG 1 På dag 1 kommer deltagarna först att ge informerat samtycke efter att studiens karaktär har förklarats fullständigt och deltagaren har haft tid att ställa frågor. Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer deltagarna att fylla i ett demografiskt och behörighetsformulär (se avsnitt 10.1, punkt 1.0) eller lämna in sina redan ifyllda formulär, som kommer att granskas av forskaren när de är färdiga. Ej kvalificerade deltagare (d.v.s. deltagare med bi-, insekts- eller spindelallergi, med poäng under 17 på SPQ, som inte talar engelska, tar mediciner som sänker anfallströskeln eller andra uteslutningskriterier som anges i avsnitt 11.1) kommer att vara informerade om att de inte uppfyller kriterierna och forskningssessionen kommer att avslutas vid denna tidpunkt. Deltagare som inte är berättigade kommer fortfarande att få 1 poäng för sin tid. Alla frågeformulär som ska administreras listas nedan och laddas upp i avsnitt 10.1, punkt 1.0 i denna IRB-inlämning.

Spider Phobia Questionnaire (SPQ; Klorman et al, 1974) Demografi och behörighetsfrågeformulär Fear of Spiders Questionnaire (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995) PHQ2 PHQ9 Hamiltons betygsskala för depression (speciellt suicidalitetsspårningsobjektet och Reithmbur7) frågeformuläret används uteslutande för att spåra antalet genomförda besök och information som är nödvändig för att säkerställa att deltagarna får lämplig ekonomisk eller kursersättning för sin tid; det innehåller inga forskningsdata som används för studien)

Alla deltagare kommer att slutföra en BAT med en levande tarantula. Denna fas av experimentet består av 9 steg som varar i 30 sekunder vardera med en 30 sekunders paus mellan varje steg. Under BAT kommer självrapporterade och fysiologiska data att samlas in vid varje steg. Hudkonduktansrespons (SCR) och hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) kommer att användas som fysiologiska mått på orolig upphetsning med hjälp av BIOPAC MP150-hårdvara och AcqKnowledge version 4.2-mjukvara (BIOPAC Systems, Inc.).(Appelhans). & Luecken, 2006; Choi et al., 2017; Christopoulos, Uy, & Yap, 2016; Laine, Spitler, Mosher, & Gothard, 2009; Thayer, Åhs, Fredrikson, Sollers, & Wager, 2012; Williams et al., 2001) Baseline SCR och HRV kommer att mätas under 3 minuter innan en BAT påbörjas. SCR kommer att spelas in från elektroder fästa på försökspersonens andra och tredje fingrar. Genomsnittliga SCR och topp SCR vid varje steg kommer att mätas och jämföras med individuella baslinjer. HRV kommer att beräknas från R-R-intervall i en elektrodkonfigurationsregistrering av elektrod II; genomsnittliga HRV från varje steg kommer att jämföras med individuella baslinjer. Stegen är som följer:

1. Stå 5 fot bort från tarantula i slutet terrarium
2. Stå 1 fot från tarantula i terrarium med toppen borttagen
3. Placera båda händerna på sidan av terrariet med toppen borttagen
4. Rör näsan mot glaset av terrarium medan du tittar på taranteln
5. Placera handskbehandlad hand halvvägs inuti terrariet
6. Placera handskbeklädd hand inuti terrariet med alla fingertoppar vidrör basen av terrariet
7. Placera bara handen inuti terrariet med alla fingertoppar vidrör basen av terrariet
8. Rör hela tiden baksidan av tarantelns ben med en Q-tip
9. Rör vid baksidan av tarantelns ben kontinuerligt med spetsen av pekfingret

Innan BAT påbörjas kommer alla deltagare att läsa instruktioner som rapporterar följande: Experimentet består av 9 steg som vardera varar i 30 sekunder. Instruktioner för varje steg kommer att läsas upp innan deltagaren går vidare till nästa steg. Varje steg måste slutföras innan du går vidare till nästa steg, och många steg måste slutföras i sekventiell ordning. Under varje steg kommer deltagarens hjärtfrekvens och svettning att registreras via elektroderna på deltagarens bröst och finger. Efter att försöksledaren har läst instruktionerna för nästa steg och innan han slutför steget, kommer deltagaren också att bli ombedd att betygsätta deltagarens konfidensnivå för att slutföra steget på en skala från 0 till 100 (0= inget självförtroende, 25= milt självförtroende, 50= måttligt självförtroende, 75= högt självförtroende, 100 = fullständigt självförtroende) och deltagarens förväntade nöd på en skala från 0 till 100 (0=ingen ångest, 25=lindrig ångest, 50=måttlig nöd, 75= hög nöd, 100= allvarlig ångest). Efter slutförandet av varje steg kommer deltagarna att bli ombedda att betygsätta sin maximala nödnivå under steget på en skala från 0 till 100. Deltagare har rätt att dra sig ur när som helst om de inte vill fortsätta. Vid denna tidpunkt kommer deltagarna att ha möjlighet att ställa frågor innan de börjar testa. Det första steget i experimentet är att stå 5 fot bort från taranteln medan den är i sin stängda behållare i 30 sekunder. Det sista steget i experimentet är att röra baksidan av tarantelns ben med spetsen på deltagarens pekfinger kontinuerligt i 30 sekunder.

Innan BAT påbörjas och efter att ha säkerställt förståelsen av ovanstående instruktioner, kommer försöksledaren att be deltagaren att bedöma hans/hennes övergripande självförtroende och övergripande förutseende nöd med avseende på hans/hennes förmåga att slutföra alla nio stegen (se betygsskalor i instruktionerna ovan) . Före varje efterföljande steg kommer deltagaren att bli ombedd att bedöma sitt självförtroende och sitt förväntan om sin förmåga att slutföra just det steget. Under varje steg kommer försöksledaren att registrera spindelns rörelse på en kategorisk skala (0 = ingen rörelse, 1 = lite rörelse, 2 = mycket rörelse). Efter varje steg kommer deltagaren att bli ombedd att betygsätta sin maximala nödnivå medan han/hon slutför just det steget. Slutligen kommer försöksledaren att registrera antalet steg som frivilligt genomförts för en given deltagare.

Därefter kommer alla deltagare att delta i en serie exponeringsmetoder med en annan levande tarantula än den de såg under BAT. Exponeringsterapi kommer att bestå av en serie av 10 identiska exponeringsförsök på 30 sekunder med en paus på 30 sekunder mellan försöken. Deltagarna kommer att uppmanas att placera en oälskad hand i terrariet (med alla fingertoppar vidrör terrariets bas) på den motsatta änden av terrariet som taranteln under försöket. Innan serien av exponeringar avslutas kommer deltagarna att tillfrågas om deras fruktade resultat när det gäller att närma sig taranteln (t.ex. att bli biten). Deltagarna har rätt att dra sig ur när som helst under exponeringarna och kommer inte att hindras från att fortsätta i studien.

Efter serien av exponeringar kommer deltagarna att genomgå TMS-behandlingar med ett iTBS-protokoll. Före den första iTBS-behandlingen kommer TMS-spolen att kalibreras till patientens individuella vilomotortröskel (RMT), eller den minsta stimulansintensitet som krävs för att framkalla ett motoriskt svar i höger abductor pollicis brevis (APB) eller första dorsal interosseus (FDI) muskler för ≥ 50 % av stimuli som appliceras på den motoriska cortex. Efter initial kalibrering kommer TMS-spolen att placeras över patientens ventrala mediala prefrontala cortex (vmPFC; fastställt med position Fpz i det internationella 10-20 EEG elektrodsystemet), ett TMS-mål som har visat sig påverka fobiskt svar.(Baeken et al., 2010; Guhn et al., 2012, 2014; Suarez-Jimenez et al., 2018) Stimuleringsintensitet på 100 % av den individuella RMT i skurar av tre pulser med en frekvens på 50 Hz var 200:e ms ovanpå en 5Hz bärvåg. Pulsleverans är över 2 s och upprepas var 10:e s, 20 gånger i följd, för totalt 600 pulser levererade på 3,33 minuter.(Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) Detta specifika protokoll valdes baserat på antagandet att det skulle påverka rädslakretsar uppifrån och ned från prefrontala till subkortikala nätverk (särskilt amygdala) som sett i tidigare arbete.(Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) Control iTBS kommer att bestå av samma stimuleringsparametrar över försökspersonens mittlinje centrala sulcus eller vertex (som bestäms med position Cz, i det internationella 10-20 EEG elektrodsystemet). Denna placering valdes för kontroll eftersom dess position över vertexen kommer att minimera mängden cortex som stimuleras och det stimulerade området är inte associerat med kretsen som undersöktes i detta experiment.(Duecker & Sack, 2015) Det är ett vanligt använt kontrollställe i TMS-studier eftersom det är associerat med inga kända effekter och har en liknande riskprofil som andra TMS-platser. (Foltys et al., 2001; Jung, Bungert, Bowtell, & Jackson, 2016; Rossi et al., 2009; Weiss, Sparing, Fink, Tomasino, & Dafotakis, 2008) Det är generellt förknippat med lägre frekvenser av hårbottenbesvär och inga kliniskt observerade beteende- eller humöreffekter.(Jung et al., 2016; Rossi et al., 2009) En del arbete har visat en möjlig minskning av aktiveringen av standardlägesnätverket, även om detta inte har visat sig vara kliniskt signifikant. (Jung et al., 2016)

DAG 2 Som beskrivits ovan kommer detta besök att ske en till två dagar efter dag 1. Alla deltagare kommer att återvända till laboratoriet för att delta i en andra serie exponeringsmetoder med samma tarantula från exponeringar vid det första besöket. De kommer att genomgå 10 identiska exponeringsförsök under varaktigheter på 30 sekunder vardera, med en paus på 30 sekunder mellan försöken. Under varje exponeringsförsök kommer de återigen att uppmanas att placera en oälskad hand i terrariet (med alla fingertoppar vidrör terrariets bas) på den motsatta änden av terrariet som taranteln under försöket. Innan serien av exponeringar avslutas kommer deltagarna att tillfrågas om deras fruktade resultat när det gäller att närma sig taranteln (t.ex. att bli biten). Deltagarna har rätt att dra sig ur när som helst under exponeringarna och kommer inte att hindras från att fortsätta i studien.

Efter serien av exponeringsmetoder kommer deltagarna att genomgå en TMS-behandling med ett iTBS-behandlingsprotokoll på samma plats som de fick stimulering på dag 1 (vmPFC vs vertex).

DAG 3 Detta besök kommer att vara identiskt med dag 2 och kommer att ske en till två dagar efter dag 2.

DAG 4 Detta besök kommer att ske fem till sju dagar efter dag 3. Alla deltagare kommer att fylla i Spider Phobia Questionnaire (SPQ; Klorman et al, 1974) och Fear of Spiders Questionnaire (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995), uppladdade i avsnitt 10.1, punkt 1.0, för att testa förändringar i arachnophobia-rädsla/ undvikande symtom som en funktion av mottagen TMS-behandling. Därefter kommer alla deltagare att slutföra en identisk BAT som den som gjordes vid deras första besök med samma tarantula (se DAG 1 ovan). Självrapportering och fysiologisk (d.v.s. SCR) data kommer återigen att samlas in. Efter att ha fyllt i dessa formulär kommer deltagarna att debriefas av en oförblindad medlem av studiegruppen och informeras om vilken grupp de är tilldelade. De kommer att uppmuntras att diskutera vilka frågor eller bekymmer de har angående studien vid den tidpunkten.

Efter avslutad dag 4 kommer deltagarna att kompenseras för sin tid med en poäng per timmes studiedeltagande.

Beroende variabler (DV) kommer att vara kvantitativa självrapporter och beteendesymtom på rädsla och undvikande av spindlar både före och efter behandling, inklusive SCR (skillnad mellan baslinje och genomsnittlig nivå under BAT-förväntningsperioden och antalet toppar under BAT), totalt antal steg som slutförts under BAT, självrapporterad nöd, förväntad nöd och maximal nöd per BAT-steg, och totalpoäng på SPQ. BAT-mått kommer att samlas in för varje steg och därför kommer minima, maxima och medel att jämföras mellan de två grupperna. De primära resultaten som undersöks kommer att vara antal steg som genomförts under BAT, självrapporterad nöd under BAT, antal SCR-toppar under BAT, SPQ-poäng och FOS-poäng. Alla andra variabler som undersöks kommer att vara sekundära utfall. Dessutom, för bedömning av genomförbarhet och tolerabilitet, kommer närvaro vid TMS-behandlingssessioner och tidig avslutning av TMS-behandlingssessioner att registreras. Den primära oberoende variabeln som undersöks kommer att vara behandlingsgruppen (iTBS vs kontroll iTBS). Urvalsstorleken kommer att vara 40 deltagare (20 per grupp). Förjämförelse ANOVA kommer att utföras för att begränsa typ 1-fel på grund av mångfalden av jämförelser.

Hypoteser kommer att testas med hjälp av tvåsidiga t-tester mellan grupper, eftersom utredarna testar inte bara för storleken på en effekt, utan också riktningen för en effekt. Utredarna förväntar sig att jämförelser av effektivitet kommer att visa ökat förtroende under BAT-metoden, minskad godkänd rädsla för spindlar mätt med SPQ och FSQ, och minskat fysiologiskt svar på stimulans (minskad HRV och SCR) med aktiv iTBS och exponering jämfört med kontroll-iTBS och exponering . Utredarna förväntar sig att jämförelser av genomförbarhet och tolerabilitet inte kommer att visa någon signifikant skillnad mellan uppföljning, tidig avslutning av eller subjektiva tolerabilitetsvärderingar av TMS-behandlingssessioner mellan behandlingsgrupper.

HANTERING AV BEVÄLLIGA HÄNDELSER Studiepersonal som administrerar BAT och exponeringsbehandlingar kommer att vara utbildade på kandidatnivå eller nuvarande UCLA-studenter. Denna personal har inte identifierats för närvarande, men kommer att läggas till IRB och protokoll allt eftersom de identifieras. De kommer att utbildas av personal från Anxiety and Depression Research Center (ADRC; personal under överinseende av Dr. Michelle Craske) i både hur man korrekt administrerar BAT och exponeringsbehandlingar, såväl som hur man tar itu med eventuella frågor, bekymmer eller oväntade händelser som uppstår från dessa behandlingar (inklusive akuta episoder av psykisk ångest, flykt från spindlar, etc.). Denna personal har stor erfarenhet av att utbilda andra i hur man administrerar dessa behandlingar.

Tre chilenska rostarantulor (Grammostola rosea) kommer att förvaras i individuella terrarier med viktade lock i ett låst rum inom ADRC (Life Sciences 5347), under överinseende av Dr Michelle Craske och hennes laboratoriepersonal. Alla BAT och exponeringsbehandlingar kommer att äga rum i ett kontrollerat stängt rum utan fönster, öppna ventiler eller andra stora öppningar, för att minimera sannolikheten för att en tarantel rymmer. I början och slutet av varje studietillfälle kommer studiepersonalen att bekräfta närvaron av tarantula i terrariet och bekräfta fullständig stängning av terrariet. Efter avslutad testning för dagen kommer studiepersonalen återigen bekräfta förekomsten av spindeln och terrariets stängning innan avresan.

I händelse av att en spindel skulle fly från sitt terrarium, kommer deltagaren att tas bort från rummet och studiepersonalen kommer omedelbart att stänga rummet igen, söka efter taranteln och överföra den tillbaka till terrariet på ett sätt som är säkert för både personal och spindeln när den hittas. Detta kommer att involvera att locka spindeln till en förseglingsbar förfuktad bärare, tillfälligt försegla den och öppna den inuti spindelns terrarium. Även om risken för ett tarantulabett eller hårutsprång är låg och risken för att det inträffar är låg, kommer studiepersonal att ta på sig handskar, ögonskydd och en långärmad labbrock (alla tre kommer att tillhandahållas) innan de försöker förflytta sig för att minimera denna risk. Om den inte hittas efter en grundlig sökning kommer rummet att förbli stängt, och annan laboratoriepersonal och PI kommer att meddelas, och ytterligare åtgärder kommer att vidtas för att lokalisera spindeln.

Alla skador som uppstår i samband med en spindelflykt eller inneslutning, såsom ett spindelbett, kommer att rapporteras som en negativ händelse. Om en sådan händelse skulle uppstå kommer studiepersonal som är närvarande vid tidpunkten för händelsen att uppmanas att kontakta PI eller en studieläkare, som kommer att bedöma händelsens svårighetsgrad. Om PI inte kontaktas i realtid kommer personalen att kontakta PI inom 24 timmar efter händelsen, och PI kommer sedan att rapportera den negativa händelsen inom 24 timmar efter att ha blivit informerad.

Utredarna kommer att använda följande strategi för att hantera suicidalitet och andra allvarliga biverkningar (SAE). Alla exponerings- och TMS-ingrepp kommer att utföras under normal arbetstid medan det finns jourhavande psykiater på Klinisk TMS-tjänst. Om deltagarna skulle bli akut besvärade under ett studiebesök, kommer den jourhavande psykiatern att vidta alla nödvändiga åtgärder för att ta itu med eventuella kliniska problem som dyker upp. PI kommer att följa upp alla deltagare per telefon 12-24 timmar efter alla exponeringsbehandlingar för att säkerställa att de inte lider av pågående nöd, och deltagarna kommer att få kontaktinformation så att PI kan nå ut snabbare om de så önskar. PI kommer att involvera licensierade läkare vid behov. Vid det första studiebesöket kommer försökspersonerna att slutföra självmordsobjektet PHQ2 (reflex till PHQ9), GAD7 och HamD och granska sina svar med en forskningsassistent och kliniker. Alla försökspersoner kommer också att påminnas vid varje besök om tillgängligheten av en läkare om patienten skulle drabbas av någon oroande händelse, inklusive suicidalitet eller biverkningar. Om en sådan händelse skulle uppstå kommer försökspersonen att instrueras att kontakta PI eller en studieläkare, som kommer att bedöma presentationen enligt deras standardiserade kliniska protokoll. Denna bedömning kommer att kategorisera SAE som framväxande eller icke-uppkommande. För icke-uppkommande händelser kommer klinikerna att klara sig som de anser lämpligt. Snabb konsultation med huvudutredaren är tillgänglig; om läkaren kontaktar PI kommer han eller hon att ansvara för att rapportera händelsen som en SAE. Om en konsultation med PI inte genomförs i realtid kommer läkaren att informera PI om händelsen inom 24 timmar efter att ha identifierat händelsen. För akuta händelser, såsom försämring av suicidalitet eller självskadebeteende, kommer läkaren att instruera patienten att gå till närmaste akutmottagning. Skulle läkaren vara orolig för försökspersonens nära förestående säkerhet kan han eller hon kontakta den person som försökspersonen i samtyckesformuläret nämner som akutkontakt, så att kontaktpersonen kan hjälpa försökspersonen att ta sig till en akutmottagning. Om en sådan åtgärd inte är genomförbar, kan läkaren begära att patienten ofrivilligt ska föras till närmaste akutmottagning som möjligt, i enlighet med statliga lagar om mental hälsa i Kalifornien där studien genomförs. Konsultation är tillgänglig när som helst genom att kontakta PI eller en studieläkare. Skulle PI kontaktas i realtid kommer han att ansvara för att initiera SAE-rapporteringen. Om PI inte kontaktas i realtid kommer läkaren att kontakta PI inom 24 timmar efter händelsen, och PI kommer sedan att slutföra SAE-rapportering inom 24 timmar efter att ha blivit informerad. Alla rapporter om biverkningar kommer att granskas av PI och rapporteras till UCLA Institutional Review Board i enlighet med dess policyer.