TMS e terapia dell'esposizione

PANORAMICA L'esperimento consisterà in quattro giorni. Il giorno 1 includerà consenso informato, questionari, un test di approccio comportamentale con un ragno, una serie di brevi esposizioni con un ragno e il primo trattamento TMS (per un totale di circa 75-90 minuti). Il giorno 2 avverrà uno o due giorni dopo il giorno 1 e consisterà in una seconda serie di brevi esposizioni con un ragno e il secondo trattamento TMS (30 minuti). Il giorno 3 si verificherà uno o due giorni dopo il giorno 2 e consisterà anch'esso in una serie di brevi esposizioni e un trattamento TMS (30 minuti). Il giorno 4 si svolgerà da cinque a sette giorni dopo il giorno 3 e consisterà in questionari post-studio e un test di approccio comportamentale identico a quello condotto durante la prima visita (30 minuti). I partecipanti saranno randomizzati a un gruppo di trattamento TMS attivo (utilizzando un protocollo di stimolazione iTBS sulla corteccia prefrontale ventro-mediale del partecipante, un'area coinvolta nella risposta fobica) o un gruppo di trattamento TMS di controllo (utilizzando lo stesso protocollo di stimolazione iTBS sul solco centrale e tra gli emisferi, un sito non associato alla memoria o alla risposta alla paura).

I potenziali partecipanti saranno reclutati da due gruppi: 1) studenti universitari reclutati attraverso il pool di soggetti del dipartimento di psicologia dell'UCLA (ad es. SONA) e 2) popolazione generale di età superiore ai 18 anni reclutata tramite volantini. Tutti i potenziali partecipanti saranno sottoposti a screening con il questionario Spider Phobia (SPQ) di 31 domande per garantire l'idoneità alla partecipazione, con un punteggio totale minimo pari o superiore a 17 richiesto per la partecipazione. (Klorman, Weerts, Hastings, Melamed, & Lang, 1974) I partecipanti saranno arruolati per lo studio solo se saranno in grado di completare tutte e quattro le visite dell'esperimento. I criteri di esclusione includeranno:

1. Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace, incapace di dare il consenso informato.
2. Soggetti con psicosi (depressione psicotica, schizofrenia o diagnosi schizoaffettive (a vita)); disturbo bipolare (per tutta la vita); demenza (a vita); delirio negli ultimi 6 mesi; disturbo alimentare nell'ultimo anno; disturbo ossessivo-compulsivo (a vita); disturbo da stress post-traumatico nell'ultimo anno; rischio acuto di suicidio o comportamento autolesionistico. Pazienti con incertezza o ambiguità diagnostica (ad es. escludere la pseudodemenza della depressione) sarà esclusa.
3. Saranno esclusi i soggetti con un punteggio HamD suicidalità di "3" o "4", corrispondente a "idee o gesti suicidari" o "tentativi di suicidio".
4. Soggetti con esposizione a ECT negli ultimi 6 mesi, precedente trattamento TMS per qualsiasi condizione o trattamento VNS (a vita).
5. Storia passata di frattura del cranio; chirurgia cranica che entra nel calvario; lesione intracranica occupante spazio; ictus, CVA o TIA; aneurisma cerebrale; morbo di Parkinson o di Huntington; o sclerosi multipla.
6. Qualsiasi storia di impianto intracranico compreso impianto cocleare, elettrodi/stimolatori impiantati, clip o bobine di aneurisma, stent, frammenti di proiettile; pacemaker cardiaco impiantato, defibrillatore, stimolatore del nervo vago, stimolatore cerebrale profondo; o altri dispositivi o oggetti impiantati controindicati dall'etichettatura del prodotto.
7. Condizioni neurologiche tra cui epilessia, malattie cerebrovascolari, demenza, aumento della pressione intracranica, anamnesi di traumi cranici ripetuti o gravi o con tumori primari o secondari nel sistema nervoso centrale.
8. gravidanza o allattamento in corso.
9. Infezione o perdita di integrità della pelle sopra la fronte, dove verrà posizionato il dispositivo.
10. Aumento del rischio di convulsioni come indicato da: a) storia (o storia familiare) di convulsioni o epilessia; b) anamnesi di ictus, trauma cranico o convulsioni inspiegabili; c) uso concomitante di farmaci come antidepressivi triciclici, farmaci neurolettici o altri farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva; d) condizioni secondarie che possono alterare significativamente l'equilibrio elettrolitico o abbassare la soglia convulsiva; e) nessuna soglia motoria quantificabile in modo tale che il dosaggio TMS non possa essere determinato con precisione.
11. Allergia nota ad api, insetti o aracnidi
12. Altre controindicazioni mediche a una qualsiasi delle procedure dello studio.

Ai partecipanti verranno assegnati crediti del corso o un compenso finanziario dopo aver partecipato allo studio. Coloro che partecipano tramite il reclutamento SONA riceveranno crediti del corso. I partecipanti si iscriveranno allo studio solo se saranno in grado di effettuare tutte e quattro le visite dell'esperimento. Se un partecipante non partecipa a tutte e tre le visite, il credito del corso verrà comunque assegnato per la quantità di tempo che il partecipante ha trascorso facendo l'esperimento (ad esempio, 1 credito per 1 ora).

Dopo lo screening, ai partecipanti verranno inviate via e-mail copie vuote dei moduli, dei questionari e degli strumenti di screening che saranno completati durante la prima visita e verranno informati che possono compilare i moduli in anticipo e portare con sé i moduli compilati per risparmiare tempo , se lo desiderano. Verrà chiesto loro di non restituire i moduli via email e di portarli solo alla prima visita.

GIORNO 1 Il giorno 1, i partecipanti forniranno prima il consenso informato dopo che la natura dello studio è stata completamente spiegata e il partecipante ha avuto il tempo di porre domande. Dopo aver ottenuto il consenso informato, i partecipanti completeranno un questionario demografico e di ammissibilità (vedere Sezione 10.1, Punto 1.0) o consegneranno i loro moduli già compilati, che saranno esaminati dal ricercatore al completamento. I partecipanti non idonei (ovvero i partecipanti con allergie a api, insetti o ragni, con punteggi inferiori a 17 sull'SPQ, che non parlano inglese, stanno assumendo farmaci che abbassano la soglia convulsiva o altri criteri di esclusione elencati nella sezione 11.1) saranno informato che non soddisfano i criteri e la sessione di ricerca sarà terminata in questo momento. I partecipanti ritenuti non idonei riceveranno comunque 1 credito per il loro tempo. Tutti i questionari da somministrare sono elencati di seguito e caricati nella Sezione 10.1, Punto 1.0 di questa presentazione IRB.

Spider Phobia Questionnaire (SPQ; Klorman et al, 1974) Demographics & Eligibility Questionnaire Fear of Spiders Questionnaire (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995) PHQ2 PHQ9 Hamilton Rating Scale for Depression (in particolare l'elemento suicidalità) GAD7 Monitoraggio e rimborso (questo questionario viene utilizzato esclusivamente per tenere traccia del numero di visite completate e delle informazioni necessarie per garantire che i partecipanti ricevano un adeguato compenso finanziario o in crediti di corso per il loro tempo; non contiene dati di ricerca utilizzati per lo studio)

Tutti i partecipanti completeranno una BAT con una tarantola viva. Questa fase dell'esperimento è composta da 9 passaggi, della durata di 30 secondi ciascuno con una pausa di 30 secondi tra ogni passaggio. Durante la BAT, ad ogni passaggio verranno raccolti dati auto-riportati e fisiologici. La risposta della conduttanza cutanea (SCR) e la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) saranno utilizzate come misure fisiologiche dell'eccitazione paurosa utilizzando l'hardware BIOPAC MP150 e il software AcqKnowledge versione 4.2 (BIOPAC Systems, Inc.). (Appelhans & Luecken, 2006; Choi et al., 2017; Christopoulos, Uy, & Yap, 2016; Laine, Spitler, Mosher e Gothard, 2009; Thayer, Åhs, Fredrikson, Sollers, & Wager, 2012; Williams et al., 2001) L'SCR e l'HRV al basale saranno misurati nei 3 minuti precedenti l'inizio di una BAT. L'SCR verrà registrato dagli elettrodi attaccati al secondo e terzo dito dei soggetti. Saranno misurati gli SCR medi e gli SCR di picco in ogni fase e confrontati con le singole linee di base. L'HRV sarà calcolato dagli intervalli RR in una registrazione della configurazione dell'elettrodo della derivazione II; gli HRV medi di ogni fase saranno confrontati con le linee di base individuali. I passi sono come segue:

1. Stare a 5 piedi di distanza dalla tarantola in un terrario chiuso
2. Stare a 1 piede di distanza dalla tarantola nel terrario con la parte superiore rimossa
3. Metti entrambe le mani sul lato del terrario con la parte superiore rimossa
4. Tocca il naso contro il vetro del terrario mentre guardi la tarantola
5. Metti la mano guantata a metà del terrario
6. Posizionare la mano guantata all'interno del terrario con tutte le punte delle dita che toccano la base del terrario
7. Posizionare la mano nuda all'interno del terrario con tutte le punte delle dita che toccano la base del terrario
8. Tocca continuamente la parte posteriore della zampa della tarantola con un cotton fioc
9. Tocca continuamente la parte posteriore della gamba della tarantola con la punta dell'indice

Prima di iniziare il BAT, a tutti i partecipanti verranno lette le istruzioni che riportano quanto segue: L'esperimento consiste in 9 fasi, ciascuna della durata di 30 secondi. Le istruzioni per ogni passaggio verranno lette ad alta voce prima che il partecipante proceda al passaggio successivo. Ogni passaggio deve essere completato prima di passare al passaggio successivo e i passaggi devono essere completati in ordine sequenziale. Durante ogni passaggio, la frequenza cardiaca e la sudorazione del partecipante verranno registrate tramite gli elettrodi sul petto e sul dito del partecipante. Dopo che lo sperimentatore ha letto le istruzioni per il passaggio successivo e prima di completare il passaggio, al partecipante verrà anche chiesto di valutare il livello di confidenza del partecipante per completare il passaggio su una scala da 0 a 100 (0 = nessuna confidenza, 25 = lieve confidenza, 50= moderata fiducia, 75= alta fiducia, 100 = completa fiducia) e angoscia anticipatoria del partecipante su una scala da 0 a 100 (0=nessuna angoscia, 25=lieve angoscia, 50=moderata angoscia, 75= alta angoscia, 100= grave angoscia). Dopo il completamento di ogni fase, ai partecipanti verrà chiesto di valutare il loro livello massimo di angoscia durante la fase su una scala da 0 a 100. I partecipanti hanno il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento se non desiderano continuare. A questo punto i partecipanti avranno l'opportunità di porre domande prima di iniziare il test. Il primo passo dell'esperimento è stare a 5 piedi di distanza dalla tarantola mentre è nel suo contenitore chiuso per 30 secondi. Il passaggio finale dell'esperimento consiste nel toccare continuamente la parte posteriore della gamba della tarantola con la punta dell'indice del partecipante per 30 secondi.

Prima di iniziare il BAT e dopo aver assicurato la comprensione delle istruzioni di cui sopra, lo sperimentatore chiederà al partecipante di valutare la sua fiducia complessiva e il suo disagio anticipatorio complessivo rispetto alla sua capacità di completare tutti e nove i passaggi (vedere le scale di valutazione nelle istruzioni precedenti) . Prima di ogni passaggio successivo, al partecipante verrà chiesto di valutare la sua fiducia e il suo disagio anticipatorio riguardo alla sua capacità di completare quel particolare passaggio. Durante ogni fase, lo sperimentatore registrerà il movimento del ragno su una scala categorica (0 = nessun movimento, 1 = poco movimento, 2 = molto movimento). Dopo ogni passaggio, al partecipante verrà chiesto di valutare il suo livello massimo di angoscia durante il completamento di quel particolare passaggio. Infine, lo sperimentatore registrerà il numero di passaggi completati volontariamente per un dato partecipante.

Successivamente, tutti i partecipanti si impegneranno in una serie di pratiche di esposizione con una tarantola dal vivo diversa da quella che hanno visto durante il BAT. La terapia dell'esposizione consisterà in una serie di 10 prove di esposizione identiche della durata di 30 secondi con una pausa di 30 secondi tra le prove. Ai partecipanti verrà chiesto di mettere una mano senza guanti nel terrario (con tutte le punte delle dita che toccano la base del terrario) all'estremità opposta del terrario come la tarantola durante la prova. Prima di completare la serie di esposizioni, ai partecipanti verrà chiesto del loro esito temuto riguardo all'avvicinarsi alla tarantola (ad esempio, essere morsi). I partecipanti hanno il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento durante le esposizioni e non sarà loro impedito di continuare ulteriormente lo studio.

Dopo la serie di esposizioni, i partecipanti saranno sottoposti a trattamenti TMS utilizzando un protocollo iTBS. Prima del primo trattamento iTBS, la bobina TMS sarà calibrata sulla soglia motoria a riposo individuale (RMT) del soggetto o sull'intensità minima dello stimolo necessaria per suscitare una risposta motoria nell'abduttore destro breve del pollice (APB) o nel primo interosseo dorsale (FDI) muscoli per ≥ 50% degli stimoli applicati alla corteccia motoria. Dopo la calibrazione iniziale, la bobina TMS verrà posizionata sulla corteccia prefrontale mediale ventrale del soggetto (vmPFC; come determinato utilizzando la posizione Fpz del sistema internazionale di elettrodi EEG 10-20), un bersaglio TMS che ha dimostrato di influenzare la risposta fobica. (Baeken et al., 2010; Guhn et al., 2012, 2014; Suarez-Jimenez et al., 2018) Intensità di stimolazione del 100% dell'RMT individuale in raffiche di tre impulsi a una frequenza di 50 Hz ogni 200 ms su un'onda portante a 5 Hz. L'erogazione dell'impulso è superiore a 2 s e ripetuta ogni 10 s, 20 volte di seguito, per un totale di 600 impulsi erogati in 3,33 minuti. (Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) Questo protocollo specifico è stato selezionato sulla base del presupposto che dovrebbe influire sui circuiti della paura dall'alto verso il basso dalle reti prefrontali a quelle sottocorticali (in particolare l'amigdala) come visto in lavori precedenti. (Baeken et al., 2010; Bulteau et al., 2017; Guhn et al., 2014) Il controllo iTBS sarà costituito dagli stessi parametri di stimolazione sul solco o vertice centrale della linea mediana del soggetto (come determinato utilizzando la posizione Cz, del sistema internazionale di elettrodi EEG 10-20). Questa posizione è stata scelta per il controllo poiché la sua posizione sopra il vertice ridurrà al minimo la quantità di corteccia stimolata e l'area stimolata non è associata al circuito esaminato in questo esperimento. (Duecker & Sack, 2015) È un sito di controllo comunemente utilizzato negli studi sulla TMS perché non è associato a effetti noti e ha un profilo di rischio simile ad altri siti TMS. (Foltys et al., 2001; Jung, Bungert, Bowtell, & Jackson, 2016; Rossi et al., 2009; Weiss, Sparing, Fink, Tomasino, & Dafotakis, 2008) È generalmente associato a tassi inferiori di fastidio al cuoio capelluto e nessun effetto comportamentale o sull'umore clinicamente osservato. (Jung et al., 2016; Rossi et al., 2009) Alcuni lavori hanno dimostrato una possibile diminuzione dell'attivazione della rete in modalità predefinita, sebbene ciò non sia risultato clinicamente significativo. (Jung et al., 2016)

GIORNO 2 Come descritto sopra, questa visita avverrà uno o due giorni dopo il Giorno 1. Tutti i partecipanti torneranno al laboratorio per impegnarsi in una seconda serie di pratiche di esposizione con la stessa tarantola dalle esposizioni alla prima visita. Saranno sottoposti a 10 prove di esposizione identiche per una durata di 30 secondi ciascuna, con una pausa di 30 secondi tra le prove. Durante ogni prova di esposizione, verrà nuovamente chiesto loro di mettere una mano senza guanti nel terrario (con tutte le punte delle dita che toccano la base del terrario) all'estremità opposta del terrario rispetto alla tarantola durante la prova. Prima di completare la serie di esposizioni, ai partecipanti verrà chiesto del loro esito temuto riguardo all'avvicinarsi alla tarantola (ad esempio, essere morsi). I partecipanti hanno il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento durante le esposizioni e non sarà loro impedito di continuare ulteriormente lo studio.

Dopo la serie di pratiche di esposizione, i partecipanti subiranno un trattamento TMS utilizzando un protocollo di trattamento iTBS nella stessa posizione in cui hanno ricevuto la stimolazione il giorno 1 (vmPFC rispetto al vertice).

GIORNO 3 Questa visita sarà identica al Giorno 2 e avverrà uno o due giorni dopo il Giorno 2.

GIORNO 4 Questa visita avverrà da cinque a sette giorni dopo il Giorno 3. Tutti i partecipanti completeranno il Spider Phobia Questionnaire (SPQ; Klorman et al, 1974) e il Fear of Spiders Questionnaire (FSQ; Szymanski & O'Donohue, 1995), caricati nella Sezione 10.1, Item 1.0, per testare il cambiamento nella paura dell'aracnofobia/ sintomi di evitamento in funzione del trattamento TMS ricevuto. Successivamente, tutti i partecipanti completeranno un BAT identico a quello completato alla loro prima visita con la stessa tarantola (vedi GIORNO 1 sopra). Verranno nuovamente raccolti i dati di autovalutazione e fisiologici (ovvero SCR). Dopo il completamento di questi moduli, i partecipanti saranno interrogati da un membro non cieco del gruppo di studio e informato a quale gruppo sono assegnati. Saranno incoraggiati a discutere qualsiasi domanda o preoccupazione abbiano riguardo allo studio in quel momento.

Dopo il completamento del Giorno 4, i partecipanti saranno compensati per il loro tempo con un credito per ora di partecipazione allo studio.

Le variabili dipendenti (DV) saranno auto-segnalazioni quantitative e sintomi comportamentali di paura ed evitamento dei ragni sia prima che dopo il trattamento, incluso SCR (differenza tra il livello basale e il livello medio durante il periodo di anticipazione della BAT e il numero di picchi durante la BAT), numero totale di passi completati durante la BAT, distress auto-riferito, distress anticipatorio e distress massimo per step BAT e punteggio totale sull'SPQ. Le misure BAT saranno raccolte per ogni fase e quindi i minimi, i massimi e le medie saranno confrontati tra i due gruppi. Gli esiti primari esaminati saranno il numero di passaggi completati durante la BAT, il disagio auto-riferito durante la BAT, il numero di picchi SCR durante la BAT, il punteggio SPQ e il punteggio FOS. Tutte le altre variabili esaminate saranno esiti secondari. Inoltre, per la valutazione di fattibilità e tollerabilità, verrà registrata la partecipazione alle sessioni di trattamento TMS e la conclusione anticipata delle sessioni di trattamento TMS. La variabile indipendente primaria esaminata sarà il gruppo di trattamento (iTBS vs. iTBS di controllo). La dimensione del campione sarà di 40 partecipanti (20 per gruppo). L'ANOVA pre-confronto verrà eseguita per limitare l'errore di tipo 1 dovuto alla molteplicità dei confronti.

Le ipotesi saranno testate utilizzando t-test a due code tra i gruppi dato che gli investigatori stanno testando non solo l'entità di un effetto, ma anche la direzione di un effetto. Gli investigatori si aspettano che i confronti di efficacia dimostreranno una maggiore fiducia durante l'approccio BAT, una diminuzione della paura approvata dei ragni misurata da SPQ e FSQ e una ridotta risposta fisiologica allo stimolo (riduzione HRV e SCR) con iTBS attivo ed esposizione rispetto al controllo iTBS ed esposizione . Gli investigatori si aspettano che i confronti di fattibilità e tollerabilità non mostrino differenze significative tra la partecipazione, l'interruzione anticipata o le valutazioni di tollerabilità soggettiva delle sessioni di trattamento TMS tra i gruppi di trattamento.

GESTIONE DEGLI EVENTI AVVERSI Il personale dello studio che somministra le BAT e i trattamenti dell'esposizione sarà formato da laureati o attuali studenti dell'UCLA. Questo personale non è stato identificato in questo momento, ma verrà aggiunto all'IRB e ai protocolli non appena saranno identificati. Saranno addestrati dal personale dell'Anxiety and Depression Research Center (ADRC; personale sotto la supervisione della dott.ssa Michelle Craske) sia su come somministrare correttamente le BAT e i trattamenti di esposizione, sia su come affrontare eventuali domande, dubbi o imprevisti eventi che derivano da questi trattamenti (inclusi episodi acuti di disagio psicologico, fuga di ragni, ecc.). Questo personale ha una vasta esperienza nella formazione di altri su come somministrare questi trattamenti.

Tre tarantole rosa cilene (Grammostola rosea) saranno conservate in terrari individuali con coperchi appesantiti in una stanza chiusa a chiave all'interno dell'ADRC (Life Sciences 5347), sotto la supervisione della dott.ssa Michelle Craske e del suo personale di laboratorio. Tutte le BAT e i trattamenti dell'esposizione si svolgeranno in una stanza chiusa controllata senza finestre, prese d'aria aperte o altre grandi aperture, per ridurre al minimo la probabilità di fuga di una tarantola. All'inizio e alla fine di ogni sessione di studio, il personale dello studio confermerà la presenza della tarantola all'interno del terrario e confermerà la completa chiusura del terrario. Al termine dei test per la giornata, il personale dello studio confermerà nuovamente la presenza del ragno e la chiusura del terrario prima della partenza.

Nel caso in cui un ragno dovesse scappare dal suo terrario, il partecipante verrà allontanato dalla stanza e il personale dello studio richiuderà immediatamente la stanza, cercherà la tarantola e la riporterà nel terrario in modo sicuro sia per il personale e il ragno una volta trovato. Ciò comporterà convincere il ragno a un supporto pre-inumidito sigillabile, sigillarlo temporaneamente e aprirlo all'interno del terrario del ragno. Sebbene il rischio rappresentato da un morso di tarantola o dalla proiezione di peli sia basso e il rischio di insorgenza sia basso, il personale dello studio indosserà guanti, protezione per gli occhi e un camice da laboratorio a maniche lunghe (tutti e tre saranno forniti) prima di tentare il trasferimento per ridurre al minimo questo rischio. Se non viene trovato dopo un'accurata ricerca, la stanza rimarrà chiusa, e altro personale di laboratorio e il PI verranno informati, e verranno intraprese ulteriori azioni per localizzare il ragno.

Qualsiasi lesione subita durante il processo di fuga o contenimento di un ragno, come un morso di ragno, verrà segnalata come evento avverso. Qualora si verificasse un tale evento, il personale dello studio presente al momento dell'evento sarà invitato a contattare il PI o un medico dello studio, che valuterà la gravità dell'evento. Se il PI non viene contattato in tempo reale, il personale contatterà il PI entro 24 ore dall'evento e il PI segnalerà l'evento avverso entro 24 ore dall'essere informato.

Gli investigatori impiegheranno la seguente strategia per gestire il suicidio e altri eventi avversi gravi (SAE). Tutte le procedure di esposizione e TMS saranno eseguite durante il normale orario di lavoro mentre c'è uno psichiatra in servizio presso il Servizio TMS clinico. Nel caso in cui i partecipanti diventino gravemente angosciati durante una visita di studio, lo psichiatra presente in servizio prenderà tutte le misure necessarie per affrontare eventuali problemi clinici che emergono. Il PI seguirà telefonicamente tutti i partecipanti 12-24 ore dopo tutti i trattamenti di esposizione per garantire che non soffrano di angoscia continua e ai partecipanti verranno fornite le informazioni di contatto affinché il PI possa contattarlo prima se lo desiderano. Il PI coinvolgerà medici autorizzati a seconda dei casi. Alla visita iniziale dello studio, i soggetti completeranno il PHQ2 (riflesso a PHQ9), GAD7 e articolo suicidalità HamD e rivedranno le loro risposte con un assistente di ricerca e un medico. A tutti i soggetti verrà inoltre ricordata ad ogni visita la disponibilità di un medico nel caso in cui il soggetto sviluppi qualsiasi evento preoccupante, inclusi suicidio o eventi avversi. Qualora dovesse emergere un tale evento, al soggetto verrà chiesto di contattare il PI o un clinico dello studio, che valuterà la presentazione secondo il proprio protocollo clinico standard. Questa valutazione classificherà il SAE come emergente o non emergente. Per gli eventi non urgenti, i medici se la caveranno come meglio credono. È disponibile una rapida consultazione con il Principal Investigator; se il medico dovesse contattare il PI, sarà responsabile della segnalazione dell'evento come SAE. Se una consultazione con il PI non viene perseguita in tempo reale, il medico informerà il PI dell'evento entro 24 ore dall'identificazione dell'evento. Per gli eventi emergenti, come il peggioramento della tendenza suicidaria o il comportamento autolesionistico, il medico istruirà il soggetto a recarsi al pronto soccorso più vicino possibile. Se il medico è preoccupato per la sicurezza imminente del soggetto, può contattare la persona nominata dal soggetto nel modulo di consenso come contatto di emergenza, in modo che la persona di contatto possa aiutare il soggetto a raggiungere un pronto soccorso. Se tale azione non è fattibile, il medico può richiedere al soggetto di essere portato involontariamente al pronto soccorso più vicino possibile, come previsto dalle leggi statali sulla salute mentale in California, dove viene condotto lo studio. La consultazione in qualsiasi momento è disponibile contattando il PI o un medico dello studio. Se il PI viene contattato in tempo reale, sarà quindi responsabile dell'avvio della segnalazione SAE. Se il PI non viene contattato in tempo reale, il medico contatterà il PI entro 24 ore dall'evento e il PI completerà quindi la segnalazione SAE entro 24 ore dall'essere informato. Tutte le segnalazioni di eventi avversi saranno esaminate dal PI e segnalate all'UCLA Institutional Review Board in conformità con le sue politiche.