アトピー性皮膚炎（湿疹）の子供のEucrisaへの反応

全体的な研究デザインは、5 ～ 17 歳の子供を対象に、1 日 2 回、28 日間、Eucrisa 治療 (Eucrisa はこの適応症およびこの年齢層向けの FDA 承認薬) の介入非盲検非ランダム化臨床試験です。 この研究は、合計30人の参加者を登録することを目的としています。 この研究の主な目的は、ユークリサに対する反応性を予測するバイオマーカーを開発することです。 PDE4A は、PDE4A の皮膚発現が高いアトピー性皮膚炎 (AD) 患者の炎症の強力なドライバーであり、Eucrisa に非常に反応するという仮説。

低侵襲テープ ストリップ バイオマーカーを使用して患者グループを区別する以前に発表された研究に基づいて、TH2 高患者と TH2 低患者 (合計 n=30) の PDE4A 発現レベルを比較すると、30 倍の差が認められました。 治験責任医師は、患者の約 50% が、臨床医が評価した疾患の重症度 (治験責任医師の静的包括的評価 (ISGA) の治験責任医師による包括的評価) の改善という主要な転帰ごとに応答者になると予想しています。ベースラインから2段階以上改善。 合計サンプルサイズが 30 の場合、研究者は、アルファ = 0.05 で、応答者が 15 人以下、非応答者が 15 人以下になると推定しています。 パワー=0.8、 mRNA発現差のlog(2)～log(5)の標準偏差を想定。 これにより、1.9 ～ 4.1 の範囲の倍数発現の違いを確認する力が得られ、選択したバイオマーカーで予想される違いを確認するのに十分な力が得られます。 検出力が 80% であると仮定すると、研究者は、バイオマーカーおよび二次結果との相関関係を確認するための二次分析にも力を与えられ、相関係数は ≥ 0.5 です。

治験責任医師は、Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC) のさまざまな診療所から直接募集します。 患者は、クリニック訪問の2週間前にスクリーニングのために電話で連絡を受け、研究参加のためにクリニックで募集されます。

参加者が電話で許可を与えた場合、研究スタッフは、アレルギーまたは皮膚科の診療所に来るときに彼らに会います. 1日目（ベースライン訪問）と28日目（最終訪問）に、次の手順が行われます。 彼らの皮膚は臨床医によって検査され、非侵襲的な AquaFlux 装置を使用して経皮水分損失 (TEWL) が測定されます。 皮膚サンプルは参加者の肘前窩から採取され、写真はテープストリッピングプロトコルを介して収集部位のみが撮影されます。 サンプルは識別子なしで保存され、参加者の研究識別 (ID) 番号のみが保存されます。 写真はパスワードで保護されたコンピューターに保存され、研究スタッフのみがアクセスでき、識別子はなく、研究 ID でコード化されます。 参加者とその介護者は、患者報告アウトカム測定情報システム (PROMIS) のかゆみフォーム、PROMIS 睡眠項目、PROMIS プロファイル 25 などのアンケートに記入するよう求められます。 子供はさらに、患者志向の湿疹測定（POEM）と子供の皮膚科の生活の質の指標（CDLQI）を完了します。 親と子はまた、子供の Eucrisa アプリケーションに関する毎日の日記エントリを完成させ、10 点の掻痒尺度を含めます。 これらのフォームはすべて電子的に管理され、収集されたデータは安全な REDCap データベースに保持されます。 電子フォームは、参加者が調査を完了するためにすべての項目に回答する必要があるように設定されています。 彼らが特定の項目に答えるのに抵抗があると感じた場合、彼らは何の影響もなく研究への参加を中止することを選択するかもしれません. ベースラインの訪問時にのみ、参加者がすでに別の臨床適応症のために採血されている場合、後の RNA シーケンスのために、研究目的 (15 mL) の同意を得てさらに採血されます。 このサブセットの患者の初診時に採取された血漿および末梢血単核細胞 (PBMC) は、後の処理およびテープ ストリップ バイオマーカーとの相関のために、-80°C で凍結および保存されます (匿名化され、施錠された冷凍庫に保管されます)。 治療適用の正しい方法は、患者および/または介護者と一緒に検討されます。 過敏症の徴候や症状が発生した場合は、Eucrisa の使用を中止し、直ちに医師の診察を受け、治験担当医師に連絡するように指示されます。 研究チームは、Cayuse システムを介して Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) に有害事象に関するインシデント レポートを提出します。 被験者 ID 番号は、データ セットとは別に維持されます。 ソース文書と症例報告フォームは、Lurie Children's のアレルギーおよび免疫学部門の安全な場所 ​​(施錠された部屋の施錠されたキャビネット内) に保管され、すべての電子データはパスワードで保護され、Lurie サーバーの外部に送信されることはありません。 .

推定バイオマーカー、特に PDE4A の発現を分離した後。 一次分析では、「レスポンダー」グループと「非レスポンダー」グループの PDE4A のベースライン平均発現レベルを比較します。 これは、臨床医の評価による疾患重症度改善の主要な臨床結果によって定義されます。 研究者は正規分布のデータを予測しているため、t 検定で平均発現レベルの有意性を比較します。 データが正規分布していない場合は、マンホイットニーの U 検定を使用して比較が行われます。 二次分析では、「レスポンダー」対「非レスポンダー」における他のバイオマーカー (TH2 (IL13、IL4R、CCL26)、TH17/22 (IL36G)、かゆみ (ENKUR)、および表皮遺伝子 (FLG、LOR、および S100A9) 間の平均差を調べます。 -レスポンダー」グループ。 探索的分析では、研究者は、4 週間のフォローアップで Eucrisa を使用している間にこれらのバイオマーカーが変化したかどうかを評価します。 具体的には、対応のあるサンプルの t 検定が使用されます (データが正規分布していない場合は、ウィルコクソンの符号付き順位検定)。 バイオマーカーの変化の大きさも、以前に公開された方法と同様に、疾患の臨床的改善の大きさと記述的に比較されます。

ベースラインでの生活の質の測定値を PDE4A 発現レベルと相関させるために、最初にデータをグラフにして分布と関連性を視覚的に調べます。X 軸に PDE4A の発現を、Y 軸に生活の質の測定値を示します。 関連付けの強さを評価するためにピアソン相関係数が使用されます。非正規分布データの場合は、関連付けをテストするためにスピアマン相関係数が使用されます。 探索的分析では、研究者は PDE4A による治療後のこれらの遺伝子の関係を調べます。 テストされた測定値の臨床的に重要な違いを使用して、テストされたすべての測定値で患者がレスポンダーまたは非レスポンダーとして分類されるかどうかを判断するために、さらなる分析が行われます。 研究者は、記述統計を使用して、生活の質の尺度に対する反応を比較します。 さらに、研究者は、これらの評価手段を使用して、応答者と非応答者の平均 PDE4A レベルも検討します。

研究者はまた、ロジスティック回帰モデルを開発して、Eucrisa レスポンダーを予測しようとします。 具体的には、調査員は各バイオマーカーと関心のある結果との関連性を調べます。 重要な場合、研究者は最終モデルに含めて、Eucrisa レスポンダーを予測する主要なバイオマーカーを決定します。

Lurie Children's IRB は、承認後の監視プログラムを通じて、研究が適用されるすべてのポリシーと規制に準拠していることを確認します。 彼らのスタッフは、研究文書をレビューし、調査員と一緒にサイト訪問をスケジュールして実行し、調査結果があれば調査チームにフォローアップして、適切な措置を講じます.