Lasten, joilla on atooppinen ihottuma (ekseema) vastaus Eucrisaan

Kokonaistutkimussuunnitelma on interventio-avoin ei-satunnaistettu kliininen interventiotutkimus Eucrisa-hoidosta (Eucrisa on FDA:n hyväksymä lääke tähän käyttöaiheeseen ja tässä ikäryhmässä) kahdesti päivässä 28 päivän ajan 5–17-vuotiailla lapsilla. Tähän tutkimukseen on tarkoitus ilmoittautua yhteensä 30 osallistujaa. Tämän tutkimuksen päätarkoitus on kehittää biomarkkereita, jotka ennustavat vastetta Eucrisalle. Hypoteesi, jonka mukaan PDE4A on voimakas tulehduksen aiheuttaja atooppisen ihottuman (AD) potilailla, joilla on korkea PDE4A-ihon ilmentyminen, ja että he ovat erittäin herkkiä Eucrisalle.

Perustuen aiemmin julkaistuun tutkimukseen, jossa käytettiin minimaalisesti invasiivisia teippiliuskabiomarkkereita potilasryhmien erottamiseen, 30-kertainen ero havaittiin verrattaessa PDE4A:n ilmentymistasoja korkean ja matalan TH2:n potilaiden välillä (yhteensä n = 30). Tutkijat arvioivat, että noin 50 % potilaista reagoi hoitoon ensisijaisen tuloksen mukaan, joka paranee kliinikon arvioiman sairauden vaikeusasteen osalta (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)), joka määritellään selkeäksi (0) tai melkein selväksi (1) ja 2-asteen tai enemmän parannusta lähtötasosta. Kun kokonaisotoskoko on 30, tutkijat arvioivat, että ~15 vastaajaa ja ~15 ei vastaa, alfa = 0,05, teho = 0,8, olettaen log(2):n ja log(5):n keskihajonnan mRNA:n ilmentymiserossa. Tämä antaisi voiman nähdä ero kerta-ilmentymisessä välillä 1,9-4,1 ja riittävä teho nähdä odotettavissa olevat erot valituissa biomarkkereissa. Olettaen, että teho on 80 %, tutkijat ovat myös valmiita sekundaarisiin analyyseihin nähdäkseen korrelaatiot biomarkkerien ja toissijaisten tulosten kanssa korrelaatiokertoimella ≥ 0,5.

Tutkijat rekrytoivat suoraan Ann & Robert H. Lurie Children's Hospitalin (LC) eri klinikoilta. Potilaisiin otetaan yhteyttä seulontaa varten puhelimitse 2 viikkoa ennen klinikkakäyntiä ja heidät rekrytoidaan klinikalle tutkimukseen osallistumista varten.

Jos osallistujat antavat luvan puhelimitse, tutkimushenkilökunta tapaa heidät, kun he tulevat allergia- tai ihotautiklinikalle. Päivänä 1 (peruskäynti) ja 28 (viimeinen käynti) suoritetaan seuraavat toimenpiteet. Kliinikon tutkii heidän ihonsa, ja transepidermaalinen vesihäviö (TEWL) mitataan non-invasiivisella AquaFlux-instrumentilla. Ihonäytteet otetaan osallistujan kyynärpääkuopasta ja valokuvat otetaan vain keräyspaikasta nauhanpoistoprotokollan kautta. Näytteet säilytetään ilman tunnisteita, vain osallistujan tutkimustunnistenumerolla (ID). Kuvat tallennetaan salasanalla suojatulle tietokoneelle, johon vain tutkimushenkilökunta pääsee käsiksi, ilman tunnisteita ja ne koodataan tutkimustunnuksella. Osallistujia ja heidän hoitajiaan pyydetään myös täyttämään kyselylomakkeet, mukaan lukien PROMIS-kutinalomakkeet, PROMIS-unituotteet ja PROMIS-profiili 25. Lapsi suorittaa lisäksi potilaslähtöisen ekseemamittauksen (POEM) ja lasten ihotautien elämänlaatuindeksin (CDLQI). Vanhempi ja lapsi täyttävät myös päivittäiset päiväkirjamerkinnät lapsen Eucrisa-sovelluksesta ja sisältävät 10 pisteen kutina-asteikon. Kaikkia näitä lomakkeita hallinnoidaan sähköisesti ja kerätyt tiedot säilytetään suojatussa REDCap-tietokannassa. Sähköiset lomakkeet on järjestetty siten, että osallistujien on vastattava jokaiseen kohtaan tutkimuksen suorittamiseksi. Jos he eivät halua vastata tiettyihin kysymyksiin, he voivat päättää lopettaa osallistumisen tutkimukseen ilman seurauksia. Jos osallistujalta on jo otettu verinäyte vain peruskäynnillä toista kliinistä indikaatiota varten, hänen suostumuksellaan otetaan lisäksi verta tutkimustarkoituksiin (15 ml) myöhempää RNA-sekvensointia varten. Plasma ja perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC:t), jotka on otettu ensimmäisellä käynnillä tästä potilaiden alaryhmästä, jäädytetään ja varastoidaan (tunniste poistetaan, lukitussa pakastimessa) -80 °C:ssa myöhempää käsittelyä ja korrelaatiota teippiliuskaiden biomarkkereiden kanssa. Oikea hoidon käyttötapa käydään läpi potilaan ja/tai hoitajan kanssa. Heitä neuvotaan lopettamaan Eucrisa-hoito ja hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos yliherkkyyden merkkejä tai oireita ilmenee, ja ottamaan yhteyttä tutkimuslääkäriin. Tutkimusryhmä toimittaa haittatapahtumia koskevat raportit Lurie Children's Institutional Review Boardille (IRB) Cayuse-järjestelmän kautta. Aiheen tunnusnumerot säilytetään erillään tietojoukosta. Lähdeasiakirjoja ja tapausraporttilomakkeita säilytetään suojatulla alueella (lukitussa kaapissa lukitussa huoneessa) Lurie Children'sin allergia- ja immunologian osastolla, ja kaikki sähköiset tiedot on suojattu salasanalla, eikä niitä siirretä Lurie-palvelimen ulkopuolelle. .

Oletettujen biomarkkerien, erityisesti PDE4A:n, ilmentymisen eristämisen jälkeen. Ensisijainen analyysi vertaa PDE4A:n perustason keskimääräisiä ilmentymistasoja "vasteryhmissä" ja "ei-responsoivissa" ryhmissä. Tämä määritellään ensisijaisen kliinisen tuloksen perusteella, kun sairauden vakavuus paranee kliinikon arvioinnissa. Tutkijat ennakoivat dataa normaalijakaumalla, joten t-testillä verrataan keskimääräisten ilmentymistasojen merkitystä. Jos tiedot eivät jakaudu normaalisti, vertailut tehdään Mann-Whitney U -testillä. Toissijaisissa analyyseissä tarkastellaan keskimääräisiä eroja muiden biomarkkerien (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), kutina (ENKUR) ja orvaskeden geenien (FLG, LOR ja S100A9) välillä "vastaajassa" verrattuna "ei-oireisiin". -vastaaja" ryhmät. Tutkivissa analyyseissä tutkijat arvioivat, muuttuivatko nämä biomarkkerit Eucrisa-hoidon aikana 4 viikon seurannassa. Erityisesti käytetään parinäytteiden t-testiä (tai Wilcoxonin signed-rank-testiä, jos data ei jakaannu normaalisti). Biomarkkerien muutoksen suuruutta verrataan myös kuvailevasti sairauden kliinisen paranemisen suuruuteen, samalla tavalla kuin aiemmin julkaistut menetelmät.

Elämänlaatumittausten korreloimiseksi lähtötilanteessa PDE4A:n ilmentymistasojen kanssa alustavat tiedot piirretään graafisesti, jotta jakautuminen ja assosiaatio voidaan tarkastella visuaalisesti, PDE4A-ilmentyminen X-akselilla ja elämänlaadun mittaus Y-akselilla. Pearson-korrelaatiokerrointa käytetään assosioinnin voimakkuuden arvioimiseen, jos ei-normaalisti jakautunutta dataa, Spearman-korrelaatiokerrointa käytetään assosiaatioiden testaamiseen. Tutkivissa analyyseissä tutkijat tarkastelevat näiden geenien suhdetta PDE4A-hoidon jälkeen. Lisäanalyysejä tehdään sen määrittämiseksi, luokitellaanko potilaat vasteen antaneiksi vai ei-vastettaviksi kaikilla testatuilla mittareilla käyttämällä kliinisesti merkittäviä eroja testatuissa mittauksissa. Tutkijat vertailevat vastauksia elämänlaatumittauksiin kuvaavien tilastojen avulla. Lisäksi tutkijat harkitsevat myös keskimääräisiä PDE4A-tasoja potilailla, jotka ovat reagoineet, verrattuna niihin, jotka eivät ole vastetta käyttäneet näitä arviointitoimenpiteitä.

Tutkijat yrittävät myös kehittää logistisen regressiomallin ennustamaan Eucrisa-vastaajia. Erityisesti tutkijat tarkastelevat kunkin biomarkkerin ja kiinnostavan tuloksen välistä yhteyttä. Jos se on merkittävää, tutkijat sisällyttävät lopulliseen malliin määrittääkseen keskeiset biomarkkerit, jotka ennustavat Eucrisa-vastaajia.

Lurie Children's IRB ja varmistaa, että tutkimus on kaikkien sovellettavien käytäntöjen ja määräysten mukainen hyväksynnän jälkeisen seurantaohjelman avulla. Heidän henkilökuntansa tarkastelee tutkimusasiakirjoja, suunnittelee ja suorittaa paikan päällä käyntejä tutkijoiden kanssa ja seuraa tutkimusryhmän kanssa mahdollisia havaintoja ryhtyäkseen tarvittaviin toimiin, jos sellaisia ​​on.