Reactie van kinderen met atopische dermatitis (eczeem) op Eucrisa

De algemene onderzoeksopzet is een interventie open-label niet-gerandomiseerde klinische studie van behandeling met Eucrisa (Eucrisa is een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel voor deze indicatie en in deze leeftijdsgroep) tweemaal daags gedurende 28 dagen bij kinderen van 5-17 jaar oud. Deze studie is bedoeld om in totaal 30 deelnemers in te schrijven. Het belangrijkste doel van deze studie is het ontwikkelen van biomarkers om de reactie op Eucrisa te voorspellen. De hypothese dat PDE4A een sterke aanjager is van ontsteking bij atopische dermatitis (AD)-patiënten met een hoge PDE4A-huidexpressie, en dat ze sterk zullen reageren op Eucrisa.

Op basis van een eerder gepubliceerde studie om minimaal invasieve tapestrip-biomarkers te gebruiken om patiëntengroepen te onderscheiden, werd een 30-voudig verschil opgemerkt bij het vergelijken van PDE4A-expressieniveaus tussen TH2-hoge en TH2-lage patiënten (totaal n=30). De onderzoekers verwachten dat ~50% van de patiënten responders zullen zijn volgens de primaire uitkomst van verbetering van de door de clinicus beoordeelde ernst van de ziekte (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)), gedefinieerd als duidelijk (0) of bijna vrij (1) met een Verbetering van 2 graden of meer ten opzichte van de basislijn. Met een totale steekproefomvang van 30 schatten de onderzoekers dat ~15 responders en ~15 non-responders zullen zijn, met alfa=0,05, vermogen=0.8, uitgaande van de standaarddeviatie van log(2) tot log(5) in mRNA-expressieverschil. Dit zou het vermogen geven om een ​​verschil in vouwexpressie in het bereik van 1,9-4,1 te zien, en voldoende vermogen om verwachte verschillen in de gekozen biomarkers te zien. Uitgaande van 80% power, worden de onderzoekers ook gepowerd voor secundaire analyses om correlaties met biomarkers en secundaire uitkomsten te zien, met een correlatiecoëfficiënt ≥ 0,5.

De onderzoekers rekruteren rechtstreeks uit de verschillende klinieken van het Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). Patiënten zullen 2 weken voorafgaand aan hun bezoek aan de kliniek telefonisch worden gescreend en in de kliniek worden geworven voor deelname aan het onderzoek.

Als deelnemers telefonisch toestemming geven, zal het studiepersoneel hen ontmoeten wanneer ze binnenkomen voor hun bezoek aan de allergie- of dermatologiekliniek. Op dag 1 (basisbezoek) en 28 (laatste bezoek) worden de volgende procedures uitgevoerd. Hun huid zal worden onderzocht door een arts en transepidermaal waterverlies (TEWL) zal worden gemeten met behulp van het niet-invasieve AquaFlux-instrument. Er worden huidmonsters genomen uit de antecubitale fossa van de deelnemer en er worden alleen foto's gemaakt van de verzamelplaats via het tapestripprotocol. De monsters worden opgeslagen zonder identificatiemiddelen, alleen met het identificatienummer (ID) van de deelnemer. Foto's worden opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde computer, alleen toegankelijk voor studiepersoneel, zonder identificatiegegevens en worden gecodeerd met een studie-ID. Deelnemers en hun zorgverleners zullen ook worden gevraagd vragenlijsten in te vullen, waaronder het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) jeukformulieren, PROMIS-slaapitems en PROMIS-profiel 25. Het kind zal bovendien een patiëntgerichte eczeemmeting (POEM) en een levenskwaliteitsindex voor kinderdermatologie (CDLQI) invullen. Ouder en kind zullen ook dagelijkse dagboeknotities invullen met betrekking tot de Eucrisa-aanvraag van het kind en zullen een 10-punts jeukschaal bevatten. Al deze formulieren worden elektronisch beheerd en de verzamelde gegevens worden bijgehouden in een beveiligde REDCap-database. De elektronische formulieren zijn zo opgezet dat deelnemers elk item moeten beantwoorden om het onderzoek te voltooien. Als ze zich niet op hun gemak voelen bij het beantwoorden van bepaalde items, kunnen ze ervoor kiezen om zonder gevolgen de deelname aan het onderzoek te beëindigen. Als bij de deelnemer alleen bij het basisbezoek al bloed wordt afgenomen voor een andere klinische indicatie, wordt er met diens toestemming ook bloed afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (15 ml) voor latere RNA-sequencing. Plasma en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) die tijdens het eerste bezoek bij deze subgroep van patiënten zijn afgenomen, zullen worden ingevroren en opgeslagen (geanonimiseerd, in een afgesloten vriezer) bij -80°C voor latere verwerking en correlatie met biomarkers van tapestrips. De juiste wijze van therapietoepassing wordt met de patiënt en/of verzorger besproken. Ze zullen worden geadviseerd Eucrisa stop te zetten en onmiddellijk medische hulp in te roepen als tekenen of symptomen van overgevoeligheid optreden en contact op te nemen met de onderzoeksarts. Het onderzoeksteam zal incidentrapporten met betrekking tot bijwerkingen indienen bij de Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) via hun Cayuse-systeem. Onderwerp-ID-nummers worden apart van de dataset bijgehouden. Brondocumenten en casusrapportformulieren worden bewaard in een beveiligde ruimte (in een afgesloten kast in een afgesloten kamer) op de afdeling Allergie & Immunologie van Lurie Children's, en alle elektronische gegevens zijn beveiligd met een wachtwoord en zullen niet buiten de Lurie-server worden verzonden .

Na het isoleren van de expressie van vermeende biomarkers, met name PDE4A. Primaire analyse zal basislijn gemiddelde expressieniveaus van PDE4A in "responder" versus "non-responder" groepen vergelijken. Dit zal worden bepaald door het primaire klinische resultaat van verbetering van de ernst van de ziekte door beoordeling door de arts. De onderzoekers verwachten gegevens met een normale verdeling, dus een t-test zal de significantie van gemiddelde expressieniveaus vergelijken. Als gegevens niet normaal verdeeld zijn, worden vergelijkingen gemaakt met behulp van de Mann-Whitney U-test. Secundaire analyses zullen kijken naar gemiddelde verschillen tussen andere biomarkers (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), jeuk (ENKUR) en epidermale genen (FLG, LOR en S100A9) in de "responder" versus "niet -responder" groepen. In verkennende analyses zullen de onderzoekers evalueren of deze biomarkers veranderden terwijl ze Eucrisa gebruikten bij de follow-up van 4 weken. In het bijzonder zal een t-toets met gepaarde steekproeven worden gebruikt (of Wilcoxon ondertekend-rangtoets als de gegevens niet normaal verdeeld zijn). De omvang van de verandering in biomarkers zal ook beschrijvend worden vergeleken met de omvang van de klinische verbetering van de ziekte, vergelijkbaar met eerder gepubliceerde methoden.

Om metingen van de kwaliteit van leven bij baseline te correleren met PDE4A-expressieniveaus, zullen in eerste instantie gegevens in een grafiek worden gezet om de verdeling en associatie visueel te inspecteren, met PDE4A-expressie op de X-as en metingen van kwaliteit van leven op de Y-as. Pearson-correlatiecoëfficiënt zal worden gebruikt om de sterkte van de associatie te evalueren, als niet-normaal verdeelde gegevens, zal een Spearman-correlatiecoëfficiënt worden gebruikt om associaties te testen. In verkennende analyses gaan de onderzoekers kijken naar de relatie van deze genen na behandeling met PDE4A. Verdere analyses zullen worden uitgevoerd om te bepalen of patiënten zullen worden gecategoriseerd als responders of non-responders op alle geteste maatregelen met behulp van klinisch belangrijke verschillen in de geteste maatregelen. De onderzoekers zullen de reacties op metingen van de kwaliteit van leven vergelijken met behulp van beschrijvende statistieken. Daarnaast zullen de onderzoekers ook rekening houden met gemiddelde PDE4A-niveaus bij responders versus non-responders met behulp van deze beoordelingsmaatstaven.

De onderzoekers zullen ook proberen een logistisch regressiemodel te ontwikkelen om Eucrisa-responders te voorspellen. Concreet zullen de onderzoekers kijken naar de associatie tussen elke biomarker en de uitkomst van interesse. Indien significant, zullen de onderzoekers in het definitieve model opnemen om de belangrijkste biomarkers te bepalen die Eucrisa-responders voorspellen.

De Lurie Children's IRB en zullen ervoor zorgen dat het onderzoek voldoet aan alle toepasselijke beleidslijnen en voorschriften via hun Post-Approval Monitoring-programma. Hun personeel zal de onderzoeksdocumenten bekijken, locatiebezoeken plannen en uitvoeren met de onderzoekers, en contact opnemen met het onderzoeksteam over eventuele bevindingen om de juiste maatregelen te nemen, indien van toepassing.