Risposta dei bambini con dermatite atopica (eczema) a Eucrisa

Il disegno generale dello studio è uno studio clinico di intervento in aperto non randomizzato del trattamento con Eucrisa (Eucrisa è un farmaco approvato dalla FDA per questa indicazione e in questa fascia di età) due volte al giorno per 28 giorni in bambini di età compresa tra 5 e 17 anni. Questo studio intende arruolare 30 partecipanti totali. Lo scopo principale di questo studio è sviluppare biomarcatori per prevedere la reattività a Eucrisa. L'ipotesi che la PDE4A sia un forte driver dell'infiammazione nei pazienti con dermatite atopica (AD) con elevata espressione cutanea di PDE4A e che saranno altamente reattivi a Eucrisa.

Sulla base di uno studio pubblicato in precedenza per l'utilizzo di biomarcatori a striscia di nastro minimamente invasivi per differenziare i gruppi di pazienti, è stata notata una differenza di 30 volte quando si confrontano i livelli di espressione di PDE4A tra pazienti TH2 alti e TH2 bassi (totale n=30). I ricercatori prevedono che circa il 50% dei pazienti risponderà all'esito primario del miglioramento della gravità della malattia valutata dal medico (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)) definito come chiaro (0) o quasi chiaro (1) con un Miglioramento di 2 gradi o superiore rispetto al basale. Con una dimensione totale del campione di 30, gli investigatori stimano che ~ 15 risponderanno e ~ 15 non risponderanno, con alfa = 0,05, potenza=0.8, assumendo la deviazione standard da log(2) a log(5) nella differenza di espressione dell'mRNA. Ciò darebbe il potere di vedere una differenza nell'espressione di piega nell'intervallo 1,9-4,1 e un potere adeguato per vedere le differenze previste nei biomarcatori scelti. Supponendo una potenza dell'80%, gli investigatori sono anche alimentati per analisi secondarie per vedere correlazioni con biomarcatori e risultati secondari, con un coefficiente di correlazione ≥ 0,5.

Gli investigatori recluteranno direttamente dalle varie cliniche dell'Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). I pazienti saranno contattati per lo screening per telefono 2 settimane prima della loro visita clinica e reclutati in clinica per la partecipazione allo studio.

Se i partecipanti danno il permesso per telefono, il personale dello studio li incontrerà quando entreranno per la loro visita clinica di allergia o dermatologia. Nei giorni 1 (visita di riferimento) e 28 (visita finale), verranno eseguite le seguenti procedure. La loro pelle sarà esaminata da un medico e la perdita di acqua transepidermica (TEWL) sarà misurata utilizzando lo strumento AquaFlux non invasivo. Verranno prelevati campioni di pelle dalla fossa antecubitale del partecipante e verranno scattate fotografie solo del sito di raccolta tramite il protocollo di rimozione del nastro. I campioni verranno archiviati senza identificatori, solo con il numero di identificazione (ID) dello studio del partecipante. Le foto verranno archiviate su un computer protetto da password, accessibile solo dal personale dello studio, senza alcun identificatore e saranno codificate con l'ID dello studio. Ai partecipanti e ai loro caregiver verrà inoltre chiesto di compilare questionari, compresi i moduli per il prurito del sistema informativo per la misurazione dei risultati riportati dal paziente (PROMIS), gli elementi del sonno PROMIS e il profilo PROMIS 25. Il bambino completerà inoltre una misura dell'eczema orientata al paziente (POEM) e un indice di qualità della vita in dermatologia per bambini (CDLQI). Genitore e figlio compileranno anche le annotazioni giornaliere del diario relative all'applicazione Eucrisa del bambino e includeranno una scala del prurito a 10 punti. Tutti questi moduli saranno amministrati elettronicamente e i dati raccolti saranno conservati in un database REDCap sicuro. I moduli elettronici sono impostati in modo tale che i partecipanti devono rispondere a ogni elemento per completare lo studio. Se non si sentono a proprio agio nel rispondere a determinate domande, possono scegliere di interrompere il coinvolgimento nello studio senza conseguenze. Se, solo alla visita di riferimento, il partecipante sta già prelevando sangue per un'altra indicazione clinica, il sangue verrà inoltre prelevato con il suo consenso per scopi di studio (15 mL) per il successivo sequenziamento dell'RNA. Le cellule mononucleate del plasma e del sangue periferico (PBMC) prelevate alla visita iniziale in questo sottogruppo di pazienti, saranno congelate e conservate (de-identificate, in un congelatore chiuso a chiave) a -80°C per la successiva elaborazione e correlazione con i biomarcatori del nastro adesivo. Il metodo corretto di applicazione della terapia sarà rivisto con il paziente e/o il caregiver. A loro verrà consigliato di interrompere Eucrisa e di consultare immediatamente un medico se si verificano segni o sintomi di ipersensibilità e di contattare il medico dello studio. Il gruppo di ricerca invierà segnalazioni di incidenti riguardanti eventi avversi al Consiglio di revisione istituzionale (IRB) dei bambini di Lurie tramite il loro sistema Cayuse. I numeri di identificazione del soggetto verranno mantenuti separatamente dal set di dati. I documenti di origine e i moduli di segnalazione dei casi sono conservati in un'area protetta (in un armadietto chiuso a chiave in una stanza chiusa a chiave) nel Dipartimento di allergologia e immunologia presso Lurie Children's, e tutti i dati elettronici sono protetti da password e non verranno trasmessi al di fuori del server Lurie .

Dopo aver isolato l'espressione di biomarcatori putativi, in particolare PDE4A. L'analisi primaria confronterà i livelli di espressione media basale di PDE4A nei gruppi "responder" rispetto a quelli "non responder". Questo sarà definito dall'esito clinico primario del miglioramento della gravità della malattia da parte della valutazione clinica. I ricercatori anticipano i dati con una distribuzione normale, quindi un t-test confronterà la significatività dei livelli di espressione medi. Se i dati non sono distribuiti normalmente, i confronti verranno effettuati utilizzando il test U di Mann-Whitney. Le analisi secondarie esamineranno le differenze medie tra altri biomarcatori (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), prurito (ENKUR) e geni epidermici (FLG, LOR e S100A9) nel "responder" rispetto al "non -responder". Nelle analisi esplorative, i ricercatori valuteranno se questi biomarcatori sono cambiati durante il trattamento con Eucrisa al follow-up di 4 settimane. Nello specifico, verrà utilizzato un test t per campioni appaiati (o test dei ranghi con segno di Wilcoxon se i dati non sono distribuiti normalmente). L'entità del cambiamento nei biomarcatori sarà anche confrontata in modo descrittivo con l'entità del miglioramento clinico della malattia, in modo simile ai metodi precedentemente pubblicati.

Per correlare le misure della qualità della vita al basale con i livelli di espressione della PDE4A, inizialmente i dati saranno rappresentati graficamente per ispezionare visivamente la distribuzione e l'associazione, con l'espressione della PDE4A sull'asse X e le misure della qualità della vita sull'asse Y. Il coefficiente di correlazione di Pearson verrà utilizzato per valutare la forza dell'associazione, se i dati non sono distribuiti normalmente, verrà utilizzato un coefficiente di correlazione di Spearman per testare le associazioni. Nelle analisi esplorative, i ricercatori esamineranno la relazione di questi geni dopo il trattamento con PDE4A. Ulteriori analisi saranno condotte per determinare se i pazienti saranno classificati come responder o non responder su tutte le misure testate utilizzando differenze clinicamente importanti nelle misure testate. Gli investigatori confronteranno le risposte alle misure della qualità della vita utilizzando statistiche descrittive. Inoltre, i ricercatori prenderanno in considerazione anche i livelli medi di PDE4A nei responder rispetto ai non responder utilizzando queste misure di valutazione.

Gli investigatori tenteranno anche di sviluppare un modello di regressione logistica per prevedere i responder di Eucrisa. In particolare, i ricercatori esamineranno l'associazione tra ciascun biomarcatore e il risultato di interesse. Se significativo, i ricercatori includeranno nel modello finale per determinare i biomarcatori chiave che prevedono i responder di Eucrisa.

Il Lurie Children's IRB e garantirà che la ricerca sia conforme a tutte le politiche e normative applicabili attraverso il loro programma di monitoraggio post-approvazione. Il loro personale esaminerà i documenti dello studio, pianificherà ed eseguirà visite in loco con gli investigatori e seguirà il team di ricerca su eventuali risultati per intraprendere le azioni appropriate, se del caso.