Reakcja dzieci z atopowym zapaleniem skóry (egzema) na Eucrisa

Ogólny projekt badania to otwarte, interwencyjne, nierandomizowane badanie kliniczne leczenia produktem Eucrisa (Eucrisa jest lekiem zatwierdzonym przez FDA dla tego wskazania iw tej grupie wiekowej) dwa razy dziennie przez 28 dni u dzieci w wieku 5-17 lat. W badaniu tym bierze udział łącznie 30 uczestników. Głównym celem tego badania jest opracowanie biomarkerów do przewidywania reakcji na Eucrisa. Hipoteza, że ​​PDE4A jest silnym czynnikiem zapalnym u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) z wysoką ekspresją PDE4A w skórze i że będą oni silnie reagować na Eucrisa.

Na podstawie wcześniej opublikowanego badania dotyczącego wykorzystania biomarkerów w postaci pasków minimalnie inwazyjnej taśmy w celu rozróżnienia grup pacjentów odnotowano 30-krotną różnicę przy porównywaniu poziomów ekspresji PDE4A między pacjentami z wysokim i niskim poziomem TH2 (łącznie n=30). Badacze przewidują, że około 50% pacjentów będzie miało odpowiedź na główny wynik poprawy w zakresie ciężkości choroby ocenionej przez klinicystę (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)) zdefiniowanej jako wyraźna (0) lub prawie wyraźna (1) z Poprawa o co najmniej 2 stopnie w stosunku do wartości wyjściowej. Przy całkowitej wielkości próby wynoszącej 30 badacze szacują, że ~15 będzie odpowiadać, a ~15 nie odpowiadać, z alfa=0,05, moc=0,8, przy założeniu odchylenia standardowego log(2) do log(5) w różnicy ekspresji mRNA. Dałoby to moc dostrzeżenia różnicy w ekspresji krotności w zakresie 1,9-4,1 i odpowiednią moc do dostrzeżenia oczekiwanych różnic w wybranych biomarkerach. Zakładając moc 80%, badacze są również uprawnieni do analiz wtórnych, aby zobaczyć korelacje z biomarkerami i wynikami wtórnymi, ze współczynnikiem korelacji ≥ 0,5.

Badacze będą rekrutować bezpośrednio z różnych klinik Szpitala Dziecięcego im. Ann i Roberta H. Lurie (LC). Pacjenci będą kontaktowani telefonicznie w celu przeprowadzenia badań przesiewowych na 2 tygodnie przed wizytą w klinice i rekrutowani w klinice do udziału w badaniu.

Jeśli uczestnicy wyrażą zgodę przez telefon, personel badawczy spotka się z nimi, gdy przyjdą na wizytę w poradni alergologicznej lub dermatologicznej. W dniach 1 (wizyta wyjściowa) i 28 (wizyta końcowa) zostaną wykonane następujące procedury. Ich skóra zostanie zbadana przez klinicystę i zmierzona przeznaskórkowa utrata wody (TEWL) za pomocą nieinwazyjnego aparatu AquaFlux. Próbki skóry zostaną pobrane z dołu łokciowego uczestnika, a zdjęcia zostaną zrobione tylko z miejsca pobrania za pomocą protokołu usuwania taśmy. Próbki będą przechowywane bez identyfikatorów, tylko z numerem identyfikacyjnym badania (ID) uczestnika. Zdjęcia będą przechowywane na komputerze chronionym hasłem, dostępnym tylko dla personelu badawczego, bez żadnych identyfikatorów i będą zakodowane identyfikatorem badania. Uczestnicy i ich opiekunowie zostaną również poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy, w tym formularzy systemu informacji o wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROMIS), artykułów dotyczących snu PROMIS oraz profilu PROMIS 25. Dziecko dodatkowo wypełni kwestionariusz dotyczący wyprysku zorientowany na pacjenta (POEM) oraz wskaźnik jakości życia dermatologii dziecięcej (CDLQI). Rodzic i dziecko będą również wypełniać codzienne wpisy dotyczące aplikacji Eucrisa dziecka i zawierać 10-punktową skalę świądu. Wszystkie te formularze będą administrowane elektronicznie, a zebrane dane będą przechowywane w bezpiecznej bazie danych REDCap. Formularze elektroniczne są skonfigurowane w taki sposób, że uczestnicy muszą odpowiedzieć na każdą pozycję, aby ukończyć badanie. Jeśli nie czują się komfortowo, odpowiadając na niektóre pytania, mogą przerwać udział w badaniu bez żadnych konsekwencji. Jeśli tylko podczas wizyty wyjściowej uczestnik ma już pobieraną krew do innego wskazania klinicznego, krew zostanie dodatkowo pobrana za jego zgodą do celów badawczych (15 ml) do późniejszego sekwencjonowania RNA. Jednojądrzaste komórki osocza i krwi obwodowej (PBMC) pobrane podczas pierwszej wizyty w tej podgrupie pacjentów zostaną zamrożone i przechowywane (pozbawione możliwości identyfikacji, w zamkniętej zamrażarce) w temperaturze -80°C w celu późniejszego przetworzenia i korelacji z biomarkerami paska taśmy. Właściwy sposób stosowania terapii zostanie omówiony z pacjentem i/lub opiekunem. Zostanie im zalecone przerwanie stosowania produktu Eucrisa i natychmiastowa pomoc medyczna w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości oraz skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym badanie. Zespół badawczy przekaże raporty o incydentach dotyczących zdarzeń niepożądanych do Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) za pośrednictwem swojego systemu Cayuse. Numery identyfikacyjne podmiotów będą przechowywane oddzielnie od zbioru danych. Dokumenty źródłowe i formularze opisów przypadków są przechowywane w zabezpieczonym miejscu (w zamkniętej szafce w zamkniętym pokoju) na Oddziale Alergii i Immunologii w Lurie Children's, a wszystkie dane elektroniczne są chronione hasłem i nie będą przesyłane poza serwer Lurie .

Po wyizolowaniu ekspresji przypuszczalnych biomarkerów, w szczególności PDE4A. Podstawowa analiza porówna podstawowe średnie poziomy ekspresji PDE4A w grupach „odpowiadających” i „nieodpowiadających”. Zostanie to określone przez główny wynik kliniczny poprawy ciężkości choroby w ocenie klinicysty. Badacze przewidują dane z rozkładem normalnym, więc test t porówna istotność średnich poziomów ekspresji. Jeśli dane nie mają rozkładu normalnego, porównania zostaną wykonane przy użyciu testu U Manna-Whitneya. Wtórne analizy przyjrzą się średnim różnicom między innymi biomarkerami (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), świądem (ENKUR) i genami naskórka (FLG, LOR i S100A9) u „reagujących” i „nie grupy respondentów. W ramach analiz eksploracyjnych badacze ocenią, czy te biomarkery zmieniły się podczas stosowania preparatu Eucrisa w 4-tygodniowym okresie obserwacji. W szczególności zostanie użyty test t dla par próbek (lub test rang ze znakiem Wilcoxona, jeśli dane nie mają rozkładu normalnego). Wielkość zmiany biomarkerów zostanie również opisowo porównana z wielkością poprawy klinicznej w chorobie, podobnie jak w przypadku wcześniej opublikowanych metod.

Aby skorelować miary jakości życia na początku badania z poziomami ekspresji PDE4A, początkowo dane zostaną przedstawione na wykresie w celu wizualnej kontroli dystrybucji i związku, z ekspresją PDE4A na osi X i miarami jakości życia na osi Y. Współczynnik korelacji Pearsona zostanie użyty do oceny siły powiązania, jeśli dane nie mają rozkładu normalnego, do przetestowania powiązań zostanie użyty współczynnik korelacji Spearmana. W analizach eksploracyjnych badacze przyjrzą się powiązaniom tych genów po leczeniu PDE4A. Dalsze analizy zostaną przeprowadzone w celu ustalenia, czy pacjenci zostaną sklasyfikowani jako reagujący lub niereagujący na wszystkie testowane środki z wykorzystaniem klinicznie istotnych różnic w testowanych pomiarach. Badacze porównają odpowiedzi na pomiary jakości życia za pomocą statystyk opisowych. Ponadto badacze rozważą również średnie poziomy PDE4A u osób reagujących w porównaniu z osobami niereagującymi, stosując te środki oceny.

Badacze podejmą również próbę opracowania modelu regresji logistycznej w celu przewidywania reakcji Eucrisa. W szczególności badacze przyjrzą się powiązaniu między każdym biomarkerem a wynikiem będącym przedmiotem zainteresowania. Jeśli są istotne, badacze uwzględnią w ostatecznym modelu, aby określić kluczowe biomarkery przewidujące reakcje Eucrisa.

Lurie Children's IRB i zapewni zgodność badań ze wszystkimi obowiązującymi zasadami i przepisami poprzez ich program monitorowania po zatwierdzeniu. Ich personel dokona przeglądu dokumentów badawczych, zaplanuje i przeprowadzi wizyty na miejscu z badaczami oraz skontaktuje się z zespołem badawczym w sprawie wszelkich ustaleń w celu podjęcia odpowiednich działań, jeśli takie istnieją.