Resposta de Crianças com Dermatite Atópica (Eczema) ao Eucrisa

O desenho geral do estudo é um ensaio clínico não randomizado de intervenção, aberto, do tratamento com Eucrisa (Eucrisa é um medicamento aprovado pela FDA para esta indicação e nesta faixa etária) duas vezes ao dia por 28 dias em crianças de 5 a 17 anos. Este estudo pretende inscrever 30 participantes no total. O principal objetivo deste estudo é desenvolver biomarcadores para prever a capacidade de resposta ao Eucrisa. A hipótese de que o PDE4A é um forte impulsionador da inflamação em pacientes com dermatite atópica (DA) com alta expressão de PDE4A na pele e que eles serão altamente responsivos ao Eucrisa.

Com base em um estudo publicado anteriormente para usar biomarcadores de tira de fita minimamente invasivos para diferenciar grupos de pacientes, uma diferença de 30 vezes foi observada ao comparar os níveis de expressão de PDE4A entre pacientes com TH2 alto e TH2 baixo (n total = 30). Os investigadores antecipam que aproximadamente 50% dos pacientes serão respondedores de acordo com o resultado primário de melhora na gravidade da doença avaliada pelo clínico (Avaliação Global do Investigador da Avaliação Global Estática do Investigador (ISGA)) definido como limpo (0) ou quase limpo (1) com um Melhoria de 2 graus ou mais desde a linha de base. Com um tamanho amostral total de 30, os investigadores estimam que aproximadamente 15 responderão e aproximadamente 15 não responderão, com alfa = 0,05, potência = 0,8, assumindo o desvio padrão de log(2) a log(5) na diferença de expressão de mRNA. Isso daria poder para ver uma diferença na expressão da dobra na faixa de 1,9-4,1 e poder adequado para ver as diferenças esperadas nos biomarcadores escolhidos. Assumindo poder de 80%, os investigadores também são capacitados para análises secundárias para ver correlações com biomarcadores e resultados secundários, com um coeficiente de correlação ≥ 0,5.

Os investigadores recrutarão diretamente das várias clínicas do Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie (LC). Os pacientes serão contatados para triagem por telefone 2 semanas antes de sua visita clínica e recrutados na clínica para participação no estudo.

Se os participantes derem permissão por telefone, a equipe do estudo os encontrará quando vierem para a consulta clínica de Alergia ou Dermatologia. Nos Dias 1 (visita inicial) e 28 (visita final), serão realizados os seguintes procedimentos. A pele será examinada por um clínico e a perda de água transepidérmica (TEWL) será medida usando o instrumento não invasivo AquaFlux. Amostras de pele serão retiradas da fossa antecubital do participante e as fotografias serão tiradas apenas do local da coleta por meio do protocolo de decapagem da fita. As amostras serão armazenadas sem identificadores, apenas com o número de identificação (ID) do participante do estudo. As fotos serão armazenadas em um computador protegido por senha, acessível apenas pela equipe do estudo, sem quaisquer identificadores e serão codificadas com o ID do estudo. Os participantes e seus cuidadores também serão solicitados a preencher questionários, incluindo formulários de coceira do Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMIS), itens de sono PROMIS e PROMIS Profile 25. A criança também completará uma Medida de Eczema Orientada ao Paciente (POEM) e um Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia Infantil (CDLQI). O pai e a criança também preencherão as anotações diárias do diário sobre o aplicativo Eucrisa da criança e incluirão uma escala de 10 pontos para prurido. Todos esses formulários serão administrados eletronicamente e os dados coletados serão mantidos em um banco de dados seguro do REDCap. Os formulários eletrônicos são configurados de forma que os participantes devem responder a todos os itens para concluir o estudo. Se eles não se sentirem à vontade para responder a certos itens, podem optar por interromper o envolvimento no estudo sem consequências. Se, apenas na visita inicial, o participante já estiver coletando sangue para outra indicação clínica, o sangue será adicionalmente coletado com seu consentimento para fins de estudo (15 mL) para posterior sequenciamento de RNA. O plasma e as células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) coletadas na visita inicial neste subconjunto de pacientes serão congeladas e armazenadas (desidentificadas, em um freezer trancado) a -80°C para posterior processamento e correlação com biomarcadores de fita adesiva. O método correto de aplicação da terapia será analisado com o paciente e/ou cuidador. Eles serão aconselhados a descontinuar Eucrisa e procurar atendimento médico imediatamente se ocorrerem sinais ou sintomas de hipersensibilidade e a entrar em contato com o médico do estudo. A equipe de pesquisa enviará relatórios de incidentes relacionados a eventos adversos ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) de Lurie Children por meio de seu sistema Cayuse. Os números de ID do assunto serão mantidos separadamente do conjunto de dados. Os documentos de origem e os formulários de relato de caso são mantidos em uma área segura (em um armário trancado em uma sala trancada) no Departamento de Alergia e Imunologia do Lurie Children's, e todos os dados eletrônicos são protegidos por senha e não serão transmitidos para fora do servidor Lurie .

Depois de isolar a expressão de biomarcadores putativos, especificamente PDE4A. A análise primária irá comparar os níveis de expressão médios de linha de base de PDE4A em grupos "respondedores" versus "não respondedores". Isso será definido pelo resultado clínico primário de melhora da gravidade da doença por avaliação clínica. Os investigadores antecipam os dados com uma distribuição normal, portanto, um teste t comparará a significância dos níveis médios de expressão. Se os dados não forem normalmente distribuídos, as comparações serão feitas usando o teste Mann-Whitney U. As análises secundárias observarão as diferenças médias entre outros biomarcadores (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), coceira (ENKUR) e genes epidérmicos (FLG, LOR e S100A9) no "respondedor" versus "não -responder" grupos. Em análises exploratórias, os investigadores avaliarão se esses biomarcadores mudaram durante o tratamento com Eucrisa nas 4 semanas de acompanhamento. Especificamente, um teste t de amostras pareadas será usado (ou teste de posto sinalizado de Wilcoxon se os dados não forem normalmente distribuídos). A magnitude da mudança nos biomarcadores também será comparada descritivamente com a magnitude da melhora clínica na doença, semelhante aos métodos publicados anteriormente.

Para correlacionar as medidas de qualidade de vida na linha de base com os níveis de expressão de PDE4A, inicialmente os dados serão representados graficamente para inspecionar visualmente a distribuição e associação, com expressão de PDE4A no eixo X e medidas de qualidade de vida no eixo Y. O coeficiente de correlação de Pearson será usado para avaliar a força da associação, se os dados não forem distribuídos normalmente, um coeficiente de correlação de Spearman será usado para testar associações. Em análises exploratórias, os pesquisadores observarão a relação desses genes após o tratamento com PDE4A. Análises adicionais serão conduzidas para determinar se os pacientes serão categorizados como respondedores ou não respondedores em todas as medidas testadas usando diferenças clinicamente importantes nas medidas testadas. Os investigadores irão comparar as respostas às medidas de qualidade de vida usando estatísticas descritivas. Além disso, os investigadores também considerarão os níveis médios de PDE4A em respondedores versus não respondedores usando essas medidas de avaliação.

Os investigadores também tentarão desenvolver um modelo de regressão logística para prever os respondentes Eucrisa. Especificamente, os investigadores observarão a associação entre cada biomarcador e o desfecho de interesse. Se for significativo, os investigadores incluirão no modelo final para determinar os principais biomarcadores que preveem os respondedores Eucrisa.

O Lurie Children's IRB garantirá que a pesquisa esteja em conformidade com todas as políticas e regulamentos aplicáveis ​​por meio de seu programa de monitoramento pós-aprovação. Sua equipe revisará os documentos do estudo, agendará e realizará visitas ao local com os investigadores e acompanhará a equipe de pesquisa sobre quaisquer descobertas para tomar as ações apropriadas, se houver.