患有特应性皮炎（湿疹）的儿童对 Eucrisa 的反应

总体研究设计是 Eucrisa 治疗的干预开放标签非随机临床试验（Eucrisa 是 FDA 批准用于该适应症和该年龄组的药物）在 5-17 岁儿童中每天两次，持续 28 天。 本研究拟招募 30 名参与者。 这项研究的主要目的是开发生物标志物来预测对 Eucrisa 的反应。 假设 PDE4A 是具有高 PDE4A 皮肤表达的特应性皮炎 (AD) 患者炎症的强烈驱动因素，并且他们将对 Eucrisa 高度敏感。

根据先前发表的一项使用微创胶带生物标志物区分患者组的研究，在比较 TH2 高和 TH2 低患者（总 n = 30）之间的 PDE4A 表达水平时，注意到 30 倍的差异。 研究人员预计，根据临床医生评估的疾病严重程度改善的主要结果（研究者静态全球评估 (ISGA) 的研究者全球评估）定义为清除 (0) 或几乎清除 (1)，并且具有比基线提高 2 级或更多。 总样本量为 30，研究人员估计 ~15 将是响应者，~15 将是无响应者，其中 alpha = 0.05， 幂=0.8， 假设 mRNA 表达差异的 log(2) 到 log(5) 的标准偏差。 这将提供查看 1.9-4.1 范围内倍数表达差异的能力，以及查看所选生物标志物中预期差异的足够能力。 假设 80% 的功效，研究人员也有能力进行二次分析，以查看与生物标志物和次要结果的相关性，相关系数 ≥ 0.5。

研究人员将直接从 Ann & Robert H. Lurie 儿童医院 (LC) 的各个诊所招募人员。 将在患者就诊前 2 周通过电话联系患者进行筛查，并在诊所招募患者参与研究。

如果参与者通过电话给予许可，研究人员将在他们前来过敏或皮肤科诊所就诊时与他们会面。 在第 1 天（基线访问）和第 28 天（最终访问），将完成以下程序。 他们的皮肤将由临床医生检查，并使用非侵入性 AquaFlux 仪器测量经皮水分流失 (TEWL)。 将从参与者的肘前窝采集皮肤样本，并通过胶带剥离协议仅拍摄采集部位的照片。 样本将在没有标识符的情况下存储，只有参与者的研究识别 (ID) 号码。 照片将存储在受密码保护的计算机上，只有研究人员可以访问，没有任何标识符，并将使用研究 ID 进行编码。 还将要求参与者及其护理人员填写问卷，包括患者报告结果测量信息系统 (PROMIS) 瘙痒表、PROMIS 睡眠项目和 PROMIS Profile 25。 孩子还将完成以患者为导向的湿疹测量 (POEM) 和儿童皮肤病生活质量指数 (CDLQI)。 父母和孩子还将完成有关孩子的 Eucrisa 应用的每日日记条目，并将包括一个 10 分制的瘙痒量表。 所有这些表格都将以电子方式管理，收集的数据将保存在安全的 REDCap 数据库中。 电子表格的设置使得参与者必须回答每个项目才能完成研究。 如果他们对回答某些项目感到不舒服，他们可能会选择停止参与研究而不会产生任何后果。 如果仅在基线访视时，参与者已经为另一个临床适应症抽血，则在他们同意的情况下额外抽血用于研究目的（15 毫升），用于以后的 RNA 测序。 在初次就诊时从这部分患者中抽取的血浆和外周血单核细胞 (PBMC) 将被冷冻并在 -80°C 下储存（去识别化，在上锁的冰箱中），用于后续处理和与胶带生物标志物的关联。 将与患者和/或护理人员一起审查正确的治疗应用方法。 如果出现超敏反应的体征或症状，他们将被建议停止 Eucrisa 并立即就医，并联系研究医生。 研究小组将通过他们的 Cayuse 系统向 Lurie 儿童机构审查委员会 (IRB) 提交有关不良事件的事件报告。 受试者 ID 号将与数据集分开维护。 原始文件和病例报告表保存在 Lurie Children's 过敏与免疫科的安全区域（在带锁房间的上锁柜子中），所有电子数据均受密码保护，不会传输到 Lurie 服务器之外.

在分离出推定的生物标志物（特别是 PDE4A）的表达后。 初步分析将比较“反应者”与“无反应者”组中 PDE4A 的基线平均表达水平。 这将由临床医生评估的疾病严重程度改善的主要临床结果来定义。 研究人员预计数据呈正态分布，因此 t 检验将比较平均表达水平的显着性。 如果数据不是正态分布的，将使用 Mann-Whitney U 检验进行比较。 二次分析将着眼于其他生物标志物（TH2（IL13、IL4R、CCL26）、TH17/22（IL36G）、瘙痒（ENKUR）和表皮基因（FLG、LOR 和 S100A9）在“反应者”与“非反应者”之间的平均差异- 响应者”组。 在探索性分析中，研究人员将评估这些生物标志物在 4 周的随访中是否在使用 Eucrisa 时发生了变化。 具体来说，将使用配对样本 t 检验（如果数据不是正态分布，则使用 Wilcoxon 符号秩检验）。 生物标志物的变化幅度也将与疾病临床改善的幅度进行描述性比较，这类似于以前发表的方法。

为了将基线的生活质量测量与 PDE4A 表达水平相关联，最初将绘制数据以直观地检查分布和关联，其中 PDE4A 表达在 X 轴上，生活质量测量在 Y 轴上。 Pearson 相关系数将用于评估关联的强度，如果数据非正态分布，将使用 Spearman 相关系数来检验关联。 在探索性分析中，研究人员将研究这些基因在用 PDE4A 处理后的关系。 将进行进一步的分析，以确定患者是否将被归类为对所有测试措施的反应者或非反应者，这些措施使用测试措施中的临床重要差异。 调查人员将使用描述性统计比较对生活质量措施的反应。 此外，研究人员还将使用这些评估措施考虑响应者与非响应者的平均 PDE4A 水平。

研究人员还将尝试开发一个逻辑回归模型来预测 Eucrisa 反应者。 具体来说，研究人员将研究每个生物标志物与感兴趣的结果之间的关联。 如果重要，研究人员将在最终模型中包括以确定预测 Eucrisa 反应者的关键生物标志物。

Lurie Children's IRB 将通过其批准后监测计划确保研究符合所有适用的政策和法规。 他们的工作人员将审查研究文件，安排并与研究人员一起进行实地考察，并与研究团队就任何发现进行跟进，以采取适当的行动（如果有的话）。