Respuesta de niños con dermatitis atópica (eccema) a Eucrisa

El diseño general del estudio es un ensayo clínico abierto no aleatorizado de intervención del tratamiento con Eucrisa (Eucrisa es un fármaco aprobado por la FDA para esta indicación y en este grupo de edad) dos veces al día durante 28 días en niños de 5 a 17 años. Este estudio tiene la intención de inscribir a 30 participantes en total. El objetivo principal de este estudio es desarrollar biomarcadores para predecir la respuesta a Eucrisa. La hipótesis de que la PDE4A es un fuerte impulsor de la inflamación en pacientes con dermatitis atópica (DA) con alta expresión cutánea de PDE4A, y que responderán en gran medida a Eucrisa.

Según un estudio publicado anteriormente para usar biomarcadores de cinta adhesiva mínimamente invasivos para diferenciar grupos de pacientes, se observó una diferencia de 30 veces al comparar los niveles de expresión de PDE4A entre pacientes con TH2 alto y TH2 bajo (total n = 30). Los investigadores anticipan que ~50 % de los pacientes responderán según el resultado primario de mejoría en la gravedad de la enfermedad evaluada por el médico (Evaluación global del investigador de la Evaluación global estática del investigador (ISGA)) definido como claro (0) o casi claro (1) con un Mejoría de 2 grados o más desde el inicio. Con un tamaño de muestra total de 30, los investigadores estiman que ~15 serán respondedores y ~15 no respondedores, con alfa = 0.05, potencia=0.8, asumiendo la desviación estándar de log(2) a log(5) en la diferencia de expresión de ARNm. Esto daría poder para ver una diferencia en la expresión de veces en el rango de 1.9-4.1, y poder adecuado para ver las diferencias esperadas en los biomarcadores elegidos. Asumiendo un poder del 80 %, los investigadores también tienen poder para análisis secundarios para ver correlaciones con biomarcadores y resultados secundarios, con un coeficiente de correlación ≥ 0,5.

Los investigadores reclutarán directamente de las diversas clínicas del Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). Se contactará a los pacientes para la evaluación por teléfono 2 semanas antes de su visita a la clínica y se los reclutará en la clínica para participar en el estudio.

Si los participantes dan permiso por teléfono, el personal del estudio se reunirá con ellos cuando vengan a su visita a la clínica de Alergia o Dermatología. En los días 1 (visita inicial) y 28 (visita final), se realizarán los siguientes procedimientos. Su piel será examinada por un médico y la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) se medirá utilizando el instrumento no invasivo AquaFlux. Se tomarán muestras de piel de la fosa antecubital del participante y se tomarán fotografías solo del sitio de recolección a través del protocolo de extracción de cinta. Las muestras se almacenarán sin identificadores, únicamente con el número de identificación (ID) del estudio del participante. Las fotos se almacenarán en una computadora protegida con contraseña, a la que solo podrá acceder el personal del estudio, sin identificadores y se codificarán con la identificación del estudio. También se les pedirá a los participantes y a sus cuidadores que completen cuestionarios, incluidos los formularios de picazón del Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS), los elementos de sueño de PROMIS y el Perfil 25 de PROMIS. Además, el niño completará una Medida de eccema orientada al paciente (POEM) y un Índice de calidad de vida de dermatología infantil (CDLQI). El padre y el niño también completarán entradas diarias en el diario con respecto a la aplicación de Eucrisa del niño e incluirán una escala de prurito de 10 puntos. Todos estos formularios se administrarán electrónicamente y los datos recopilados se mantendrán en una base de datos segura de REDCap. Los formularios electrónicos están configurados de tal manera que los participantes deben responder todos los ítems para completar el estudio. Si no se sienten cómodos respondiendo ciertos ítems, pueden optar por dejar de participar en el estudio sin consecuencias. Si, solo en la visita inicial, al participante ya se le está extrayendo sangre por otra indicación clínica, se le extraerá sangre adicionalmente con su consentimiento para los fines del estudio (15 ml) para la posterior secuenciación de ARN. El plasma y las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) extraídas en la visita inicial en este subconjunto de pacientes se congelarán y almacenarán (desidentificados, en un congelador cerrado) a -80 °C para su posterior procesamiento y correlación con biomarcadores de tiras de cinta. El método correcto de aplicación de la terapia se revisará con el paciente y/o el cuidador. Se les recomendará que suspendan Eucrisa y busquen atención médica de inmediato si se presentan signos o síntomas de hipersensibilidad y que se comuniquen con el médico del estudio. El equipo de investigación enviará informes de incidentes relacionados con eventos adversos a la Junta de Revisión Institucional (IRB) de Lurie Children's a través de su sistema Cayuse. Los números de identificación de los sujetos se mantendrán separados del conjunto de datos. Los documentos de origen y los formularios de informes de casos se guardan en un área segura (en un gabinete cerrado con llave en una habitación cerrada) en el Departamento de Alergia e Inmunología de Lurie Children's, y todos los datos electrónicos están protegidos con contraseña y no se transmitirán fuera del servidor de Lurie. .

Después de aislar la expresión de supuestos biomarcadores, específicamente PDE4A. El análisis primario comparará los niveles de expresión medios de referencia de PDE4A en los grupos "respondedores" frente a los "no respondedores". Esto se definirá por el resultado clínico primario de mejora de la gravedad de la enfermedad según la evaluación del médico. Los investigadores prevén datos con una distribución normal, por lo que una prueba t comparará la importancia de los niveles de expresión promedio. Si los datos no se distribuyen normalmente, las comparaciones se realizarán mediante la prueba U de Mann-Whitney. Los análisis secundarios observarán las diferencias medias entre otros biomarcadores (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), picazón (ENKUR) y genes epidérmicos (FLG, LOR y S100A9) en el "respondedor" versus "no "grupos de respuesta". En análisis exploratorios, los investigadores evaluarán si estos biomarcadores cambiaron mientras tomaban Eucrisa en el seguimiento de 4 semanas. Específicamente, se utilizará una prueba t de muestras pareadas (o la prueba de rango con signo de Wilcoxon si los datos no se distribuyen normalmente). La magnitud del cambio en los biomarcadores también se comparará de forma descriptiva con la magnitud de la mejora clínica de la enfermedad, de forma similar a los métodos publicados anteriormente.

Para correlacionar las medidas de calidad de vida al inicio con los niveles de expresión de PDE4A, inicialmente se graficarán los datos para inspeccionar visualmente la distribución y asociación, con la expresión de PDE4A en el eje X y las medidas de calidad de vida en el eje Y. El coeficiente de correlación de Pearson se utilizará para evaluar la fuerza de la asociación; si los datos no se distribuyen normalmente, se utilizará un coeficiente de correlación de Spearman para probar las asociaciones. En los análisis exploratorios, los investigadores observarán la relación de estos genes después del tratamiento con PDE4A. Se llevarán a cabo más análisis para determinar si los pacientes se clasificarán como respondedores o no respondedores en todas las medidas probadas usando diferencias clínicamente importantes en las medidas probadas. Los investigadores compararán las respuestas a las medidas de calidad de vida utilizando estadísticas descriptivas. Además, los investigadores también considerarán los niveles promedio de PDE4A en los respondedores frente a los que no responden utilizando estas medidas de evaluación.

Los investigadores también intentarán desarrollar un modelo de regresión logística para predecir los respondedores de Eucrisa. Específicamente, los investigadores observarán la asociación entre cada biomarcador y el resultado de interés. Si es significativo, los investigadores lo incluirán en el modelo final para determinar los biomarcadores clave que predicen los respondedores de Eucrisa.

El IRB de Lurie Children's se asegurará de que la investigación cumpla con todas las políticas y reglamentaciones aplicables a través de su programa de seguimiento posterior a la aprobación. Su personal revisará los documentos del estudio, programará y realizará visitas al sitio con los investigadores y hará un seguimiento con el equipo de investigación sobre cualquier hallazgo para tomar las medidas apropiadas, si corresponde.