Az atópiás dermatitiszben (ekcémában) szenvedő gyermekek válasza az Eucrisára

A teljes vizsgálati terv egy nyílt elrendezésű, nem randomizált Eucrisa-kezelés klinikai vizsgálata (az Eucrisa az FDA által jóváhagyott gyógyszer erre a javallatra és ebben a korcsoportban) naponta kétszer 28 napon keresztül 5-17 éves gyermekeken. Ez a tanulmány összesen 30 résztvevőt kíván bevonni. A tanulmány fő célja biomarkerek kifejlesztése az Eucrisa-val szembeni válaszreakció előrejelzésére. Az a hipotézis, hogy a PDE4A a gyulladás erős hajtóereje az atópiás dermatitiszben (AD) szenvedő betegeknél, akiknél magas a PDE4A bőrexpresszió, és hogy nagyon érzékenyek lesznek az Eucrisára.

Egy korábban publikált tanulmány alapján, amelyben minimálisan invazív szalagcsík biomarkereket használtak a betegcsoportok megkülönböztetésére, 30-szoros különbséget figyeltek meg a PDE4A expressziós szintjének összehasonlításakor a TH2 magas és alacsony TH2 betegek között (összesen n=30). A vizsgálók arra számítanak, hogy a betegek kb. 50%-a reagál a klinikus által értékelt betegség súlyosságának javulásának elsődleges kimenetelére (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)), amelyet egyértelműnek (0) vagy majdnem egyértelműnek (1) definiálnak. 2 fokozatú vagy több javulás az alapvonalhoz képest. A 30 fős teljes mintaméretnél a vizsgálók becslése szerint ~15 lesz reagáló és ~15 nem válaszoló, alfa = 0,05, teljesítmény = 0,8, feltételezve a log(2) és log(5) standard eltérését az mRNS expressziós különbségében. Ez lehetőséget adna arra, hogy különbséget lássunk a fold-expresszióban az 1,9-4,1 tartományban, és megfelelő teljesítményt adna a választott biomarkerek várható különbségeinek észleléséhez. 80%-os teljesítményt feltételezve a vizsgálók másodlagos elemzésekre is képesek, hogy lássák a biomarkerekkel és a másodlagos eredményekkel való összefüggést, ≥ 0,5 korrelációs együttható mellett.

A nyomozók közvetlenül az Ann & Robert H. Lurie Gyermekkórház (LC) különböző klinikáiról fognak toborozni. A betegeket a klinikai látogatásuk előtt 2 héttel telefonon felvesszük a szűrés céljából, és a klinikán bevonják őket a vizsgálatban való részvételre.

Ha a résztvevők telefonon engedélyt adnak, a vizsgálati személyzet találkozik velük, amikor bejönnek az allergia- vagy bőrgyógyászati ​​klinikára. Az 1. napon (alaplátogatás) és a 28. napon (utolsó látogatás) a következő eljárásokat hajtják végre. Bőrüket egy klinikus megvizsgálja, és a transzepidermális vízveszteséget (TEWL) a non-invazív AquaFlux műszerrel mérik. Bőrmintákat vesznek a résztvevő antecubitalis üregéből, és csak a gyűjtés helyéről készítenek fényképeket a szalageltávolítási protokoll segítségével. A minták azonosítók nélkül, csak a résztvevő vizsgálati azonosító (ID) számával kerülnek tárolásra. A fényképeket jelszóval védett számítógépen tároljuk, amelyhez csak a vizsgálati személyzet férhet hozzá, azonosítók nélkül, és vizsgálati azonosítóval kódolva lesznek. A résztvevőket és gondozóikat is felkérik, hogy töltsenek ki kérdőíveket, beleértve a betegek által bejelentett eredmények mérési információs rendszerének (PROMIS) viszketési űrlapjait, a PROMIS alvási cikkeket és a PROMIS 25-ös profilt. A gyermek emellett elvégzi a betegorientált ekcéma mérést (POEM) és a gyermek bőrgyógyászati ​​életminőségi indexet (CDLQI). A szülő és a gyermek napi naplóbejegyzéseket ír ki a gyermek Eucrisa alkalmazásáról, és tartalmaz egy 10 pontos viszketési skálát. Valamennyi űrlapot elektronikusan kezeljük, és az összegyűjtött adatokat egy biztonságos REDCap adatbázisban tároljuk. Az elektronikus űrlapok úgy vannak kialakítva, hogy a résztvevőknek minden kérdésre válaszolniuk kell a vizsgálat befejezéséhez. Ha nem érzik jól magukat bizonyos kérdések megválaszolásában, dönthetnek úgy, hogy következmények nélkül megszakítják a vizsgálatban való részvételt. Ha csak a kiindulási vizit alkalmával a résztvevőtől már vesznek vért egy másik klinikai indikáció miatt, akkor a beleegyezésével további vért vesznek vizsgálati célokra (15 ml) későbbi RNS-szekvenálás céljából. A betegek ezen alcsoportjából a kezdeti vizit alkalmával levett plazma és perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC) lefagyasztják, és -80 °C-on tárolják (azonosítás nélkül, zárt fagyasztóban) a későbbi feldolgozás és a szalagcsík biomarkerekkel való korreláció céljából. A terápia helyes alkalmazási módját a pácienssel és/vagy a gondozóval együtt áttekintjük. Azt tanácsolják nekik, hogy hagyják abba az Eucrisa alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha túlérzékenységi jelek vagy tünetek jelentkeznek, és forduljanak a vizsgálatot végző orvoshoz. A kutatócsoport a nemkívánatos eseményekkel kapcsolatos eseményekről szóló jelentéseket küld a Lurie Children's Institutional Review Board-nak (IRB) a Cayuse rendszerén keresztül. A tantárgyi azonosító számokat az adatkészlettől elkülönítve kell kezelni. A forrásdokumentumokat és az esetbeszámoló űrlapokat a Lurie Children's Allergia és Immunológiai Osztályának biztonságos területén (zárt szekrényben, zárt helyiségben) tárolják, és minden elektronikus adat jelszóval védett, és nem kerül továbbításra a Lurie szerveren kívülre. .

A feltételezett biomarkerek, különösen a PDE4A expressziójának izolálása után. Az elsődleges analízis összehasonlítja a PDE4A kiindulási átlagos expressziós szintjét a „válaszadó” és a „nem reagáló” csoportokban. Ezt a betegség súlyosságának javulásának elsődleges klinikai eredménye határozza meg a klinikus értékelése alapján. A kutatók normális eloszlású adatokat várnak el, így a t-teszt összehasonlítja az átlagos expressziós szintek szignifikanciáját. Ha az adatok nem normálisan oszlanak el, az összehasonlítást a Mann-Whitney U teszt segítségével végezzük. A másodlagos elemzések megvizsgálják az átlagos különbségeket más biomarkerek (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), viszketés (ENKUR) és epidermális gének (FLG, LOR és S100A9) között a "válaszadó" és a "nem" között. -válaszadó" csoportok. A feltáró elemzések során a kutatók értékelni fogják, hogy ezek a biomarkerek megváltoztak-e az Eucrisa kezelés alatt a 4 hetes követés során. Pontosabban, egy páros minta t-próbát használunk (vagy Wilcoxon előjeles rangú tesztet, ha az adatok nem normálisan oszlanak el). A biomarkerek változásának nagyságát leíró módon is összehasonlítják a betegség klinikai javulásának mértékével, hasonlóan a korábban publikált módszerekhez.

Annak érdekében, hogy a kiindulási életminőség-méréseket a PDE4A expressziós szintekkel korrelálhassuk, kezdetben az adatokat grafikonon ábrázoljuk, hogy vizuálisan ellenőrizzük az eloszlást és az asszociációt, a PDE4A kifejezéssel az X tengelyen és az életminőség mérésével az Y tengelyen. Pearson korrelációs együtthatót használunk az asszociáció erősségének értékelésére, ha nem normál eloszlású adatok, akkor Spearman korrelációs együtthatót használunk az asszociációk tesztelésére. A feltáró elemzések során a kutatók megvizsgálják ezeknek a géneknek a kapcsolatát a PDE4A-kezelés után. További elemzéseket fognak végezni annak meghatározására, hogy a betegeket reagáló vagy nem reagáló kategóriába sorolják-e az összes vizsgált intézkedésnél, a tesztelt mérések klinikailag fontos különbségei alapján. A vizsgálók összehasonlítják az életminőség-mutatókra adott válaszokat leíró statisztikák segítségével. Ezen túlmenően a vizsgálók figyelembe veszik az átlagos PDE4A-szinteket a reagálók és a nem reagálók között ezen értékelési intézkedések alkalmazásával.

A kutatók egy logisztikus regressziós modellt is megkísérelnek majd kidolgozni az Eucrisa válaszadók előrejelzésére. Pontosabban, a kutatók megvizsgálják az egyes biomarkerek és az érdeklődésre számot tartó eredmények közötti összefüggést. Ha jelentős, a kutatók bevonják a végső modellbe, hogy meghatározzák az Eucrisa válaszadókat előrejelző kulcsfontosságú biomarkereket.

A Lurie Children's IRB, és gondoskodik arról, hogy a kutatás megfeleljen az összes vonatkozó irányelvnek és előírásnak a jóváhagyás utáni megfigyelési programjukon keresztül. Munkatársaik áttekintik a vizsgálati dokumentumokat, ütemeznek és helyszíni látogatásokat hajtanak végre a vizsgálókkal, és nyomon követik a kutatócsoportot az esetleges megállapításokkal kapcsolatban, hogy megtegyék a megfelelő intézkedéseket, ha vannak ilyenek.