Reaktion af børn med atopisk dermatitis (eksem) på Eucrisa

Det overordnede studiedesign er et åbent, ikke-randomiseret, klinisk interventionsstudie af Eucrisa-behandling (Eucrisa er et FDA-godkendt lægemiddel til denne indikation og i denne aldersgruppe) to gange dagligt i 28 dage hos 5-17-årige børn. Denne undersøgelse har til hensigt at tilmelde i alt 30 deltagere. Hovedformålet med denne undersøgelse er at udvikle biomarkører til at forudsige respons på Eucrisa. Hypotesen om, at PDE4A er en stærk driver af inflammation hos patienter med atopisk dermatitis (AD) med højt PDE4A-hududtryk, og at de vil være meget lydhøre over for Eucrisa.

Baseret på en tidligere publiceret undersøgelse for at bruge minimalt invasive biomarkører med tapestrimmel til at differentiere patientgrupper, blev der noteret en 30-fold forskel ved sammenligning af PDE4A-ekspressionsniveauer mellem TH2-høje og TH2-lave patienter (total n=30). Efterforskerne forventer, at ~50 % af patienterne vil være respondere i forhold til det primære resultat af forbedring i klinikerens vurderede sygdomssværhedsgrad (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)) defineret som klar (0) eller næsten klar (1) med en 2-grads eller mere forbedring fra baseline. Med en samlet stikprøvestørrelse på 30 anslår efterforskerne, at ~15 vil være respondere og ~15 ikke-responderere, med alfa=0,05, effekt=0,8, under antagelse af standardafvigelse af log(2) til log(5) i mRNA-ekspressionsforskel. Dette ville give kraft til at se en forskel i foldekspression i området 1,9-4,1 og tilstrækkelig kraft til at se forventede forskelle i de valgte biomarkører. Under antagelse af 80 % effekt, er efterforskerne også drevet til sekundære analyser for at se korrelationer med biomarkører og sekundære resultater med en korrelationskoefficient ≥ 0,5.

Efterforskerne vil rekruttere direkte fra de forskellige klinikker på Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). Patienter vil blive kontaktet til screening over telefonen 2 uger før deres klinikbesøg og rekrutteret i klinikken til undersøgelsesdeltagelse.

Hvis deltagerne giver tilladelse over telefonen, vil undersøgelsespersonalet møde dem, når de kommer til deres Allergi- eller Dermatologiske klinikbesøg. På dag 1 (baseline-besøg) og 28 (sidste besøg) vil følgende procedurer blive udført. Deres hud vil blive undersøgt af en kliniker, og transepidermalt vandtab (TEWL) vil blive målt ved hjælp af det ikke-invasive AquaFlux-instrument. Hudprøver vil blive taget fra deltagerens antecubitale fossa, og fotografier vil kun blive taget af indsamlingsstedet via tape stripping-protokollen. Prøverne vil blive opbevaret uden identifikatorer, kun med deltagerens undersøgelses identifikationsnummer (ID). Billeder vil blive gemt på en adgangskodebeskyttet computer, kun tilgængelig for studiepersonale, uden nogen identifikatorer og vil blive kodet med studie-id. Deltagerne og deres pårørende vil også blive bedt om at udfylde spørgeskemaer, herunder Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) kløeformularer, PROMIS-søvnartikler og PROMIS-profil 25. Barnet vil desuden gennemføre et patientorienteret eksemmål (POEM) og et børns dermatologisk livskvalitetsindeks (CDLQI). Forælder og barn vil også udfylde daglige dagbogsoptegnelser vedrørende barnets Eucrisa-ansøgning og vil inkludere en 10-punkts pruritus-skala. Alle disse formularer vil blive administreret elektronisk, og de indsamlede data vil blive vedligeholdt i en sikker REDCap-database. De elektroniske formularer er opsat således, at deltagerne skal besvare hvert punkt for at gennemføre undersøgelsen. Hvis de ikke føler sig trygge ved at svare på visse punkter, kan de vælge at afbryde involvering i undersøgelsen uden konsekvens. Hvis deltageren kun ved baselinebesøget allerede får udtaget blod til en anden klinisk indikation, vil der desuden blive udtaget blod med deres samtykke til undersøgelsesformål (15 ml) til senere RNA-sekventering. Plasma- og mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) udtaget ved det indledende besøg i denne undergruppe af patienter vil blive frosset og opbevaret (afidentificeret i en låst fryser) ved -80°C til senere behandling og korrelation med tape strip biomarkører. Den korrekte metode til terapianvendelse vil blive gennemgået med patienten og/eller pårørende. De vil blive rådet til at seponere Eucrisa og straks søge lægehjælp, hvis der opstår tegn eller symptomer på overfølsomhed, og at kontakte undersøgelseslægen. Forskerholdet vil indsende hændelsesrapporter vedrørende uønskede hændelser til Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) via deres Cayuse-system. Emne-id-numre vil blive vedligeholdt adskilt fra datasættet. Kildedokumenter og sagsfremstillingsskemaer opbevares på et sikret område (i et aflåst skab i et aflåst rum) i Allergi & Immunologisk Afdeling på Lurie Børne, og alle elektroniske data er kodeordsbeskyttet og vil ikke blive transmitteret uden for Lurie-serveren .

Efter isolering af ekspression af formodede biomarkører, specifikt PDE4A. Primær analyse vil sammenligne baseline-gennemsnitlige ekspressionsniveauer af PDE4A i "responder" versus "non-responder" grupper. Dette vil blive defineret af det primære kliniske resultat af forbedring af sygdommens sværhedsgrad ved klinikers vurdering. Efterforskerne forventer data med en normal fordeling, så en t-test vil sammenligne betydningen af ​​gennemsnitlige ekspressionsniveauer. Hvis data ikke er normalfordelt, vil sammenligninger blive foretaget ved hjælp af Mann-Whitney U-testen. Sekundære analyser vil se på gennemsnitlige forskelle mellem andre biomarkører (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), kløe (ENKUR) og epidermale gener (FLG, LOR og S100A9) i "responderen" versus "ikke" -responder" grupper. I eksplorative analyser vil efterforskerne evaluere, om disse biomarkører ændrede sig, mens de var på Eucrisa efter 4 ugers opfølgning. Specifikt vil en t-test med parvise prøver blive brugt (eller Wilcoxon signed-rank test, hvis data ikke er normalfordelt). Størrelsen af ​​ændringer i biomarkører vil også blive deskriptivt sammenlignet med omfanget af klinisk forbedring i sygdom, svarende til tidligere offentliggjorte metoder.

For at korrelere livskvalitetsmål ved baseline med PDE4A-ekspressionsniveauer, vil data indledningsvis blive tegnet for at visuelt inspicere fordelingen og associationen med PDE4A-ekspression på X-aksen og livskvalitetsmål på Y-aksen. Pearson korrelationskoefficient vil blive brugt til at evaluere styrken af ​​associationen, hvis ikke-normalfordelte data vil en Spearman korrelationskoefficient blive brugt til at teste associationer. I eksplorative analyser vil efterforskerne se på forholdet mellem disse gener efter behandling med PDE4A. Yderligere analyser vil blive udført for at afgøre, om patienter vil blive kategoriseret som respondere eller ikke-respondere på alle testede mål ved hjælp af klinisk vigtige forskelle i de testede mål. Efterforskerne vil sammenligne svar på livskvalitetsmål ved hjælp af beskrivende statistik. Derudover vil efterforskerne også overveje gennemsnitlige PDE4A-niveauer hos respondere versus ikke-respondere, der bruger disse vurderingsforanstaltninger.

Efterforskerne vil også forsøge at udvikle en logistisk regressionsmodel til at forudsige Eucrisa-respondere. Specifikt vil efterforskerne se på sammenhængen mellem hver biomarkør og resultatet af interesse. Hvis det er væsentligt, vil efterforskerne inkludere i den endelige model for at bestemme de vigtigste biomarkører, der forudsiger Eucrisa-respondere.

Lurie Children's IRB og vil sikre, at forskningen overholder alle gældende politikker og regler gennem deres Post-Godkendelse Monitoring-program. Deres personale vil gennemgå undersøgelsesdokumenter, planlægge og udføre besøg på stedet med efterforskerne og følge op med forskerholdet på eventuelle fund for at træffe de nødvendige handlinger, hvis nogen.