Svar från barn med atopisk dermatit (eksem) på Eucrisa

Den övergripande studiedesignen är en öppen, icke-randomiserad klinisk prövning av Eucrisa-behandling (Eucrisa är ett FDA-godkänt läkemedel för denna indikation och i denna åldersgrupp) två gånger dagligen i 28 dagar på 5-17 år gamla barn. Denna studie avser att registrera totalt 30 deltagare. Huvudsyftet med denna studie är att utveckla biomarkörer för att förutsäga känslighet för Eucrisa. Hypotesen att PDE4A är en stark drivkraft för inflammation hos patienter med atopisk dermatit (AD) med högt PDE4A huduttryck, och att de kommer att vara mycket känsliga för Eucrisa.

Baserat på en tidigare publicerad studie för att använda minimalt invasiva biomarkörer för tejpremsor för att skilja patientgrupper åt, noterades en 30-faldig skillnad när man jämförde PDE4A-uttrycksnivåer mellan TH2-höga och TH2-låga patienter (totalt n=30). Utredarna räknar med att ~50 % av patienterna kommer att svara på det primära resultatet av förbättringen av läkarens bedömda sjukdomens svårighetsgrad (Investigator Global Assessment of Investigator's Static Global Assessment (ISGA)) definierad som tydlig (0) eller nästan tydlig (1) med en 2-gradig eller mer förbättring från baslinjen. Med en total urvalsstorlek på 30 uppskattar utredarna att ~15 kommer att svara och ~15 icke-svarare, med alfa=0,05, effekt=0,8, antagande av standardavvikelse av log(2) till log(5) i mRNA-uttrycksskillnad. Detta skulle ge kraft att se en skillnad i veckuttryck i intervallet 1,9-4,1, och tillräcklig kraft för att se förväntade skillnader i de valda biomarkörerna. Om man antar 80 % effekt, är utredarna också drivna för sekundära analyser för att se korrelationer med biomarkörer och sekundära utfall, med en korrelationskoefficient ≥ 0,5.

Utredarna kommer att rekrytera direkt från de olika klinikerna på Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital (LC). Patienterna kommer att kontaktas för screening via telefon 2 veckor före deras klinikbesök och rekryteras till kliniken för studiedeltagande.

Om deltagarna ger tillstånd via telefon kommer studiepersonalen att träffa dem när de kommer in på deras allergi- eller hudklinikbesök. På dag 1 (baslinjebesök) och 28 (slutbesök) kommer följande procedurer att göras. Deras hud kommer att undersökas av en läkare och transepidermal vattenförlust (TEWL) kommer att mätas med det icke-invasiva AquaFlux-instrumentet. Hudprover kommer att tas från deltagarens antecubital fossa och fotografier kommer endast att tas av insamlingsplatsen via tejpborttagningsprotokollet. Proverna kommer att lagras utan identifierare, endast med deltagarens studie-ID-nummer. Foton kommer att lagras på en lösenordsskyddad dator, endast tillgänglig för studiepersonal, utan några identifierare och kommer att kodas med studie-ID. Deltagarna och deras vårdgivare kommer också att bli ombedda att fylla i frågeformulär, inklusive Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) kliar, PROMIS sömnartiklar och PROMIS Profile 25. Barnet kommer dessutom att genomföra ett patientorienterat eksemmått (POEM) och ett Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI). Förälder och barn kommer också att fylla i dagliga dagboksanteckningar angående barnets Eucrisa-ansökan och kommer att inkludera en 10-gradig pruritusskala. Alla dessa formulär kommer att administreras elektroniskt och den insamlade informationen kommer att bevaras i en säker REDCap-databas. De elektroniska formulären är inrättade så att deltagarna måste svara på varje punkt för att slutföra studien. Om de inte känner sig bekväma med att svara på vissa frågor kan de välja att avbryta medverkan i studien utan konsekvenser. Om deltagaren, endast vid baslinjebesöket, redan tar blod för en annan klinisk indikation, kommer blod dessutom att tas med deras samtycke för studieändamål (15 mL) för senare RNA-sekvensering. Plasma- och mononukleära celler från perifert blod (PBMC) som tagits vid det första besöket i denna undergrupp av patienter kommer att frysas och förvaras (avidentifieras, i en låst frys) vid -80°C för senare bearbetning och korrelation med biomarkörer för tejpremsor. Den korrekta terapimetoden kommer att ses över med patienten och/eller vårdgivaren. De kommer att uppmanas att avbryta behandlingen med Eucrisa och omedelbart söka läkarvård om tecken eller symtom på överkänslighet uppstår och att kontakta studieläkaren. Forskargruppen kommer att skicka incidentrapporter om biverkningar till Lurie Children's Institutional Review Board (IRB) via deras Cayuse-system. Ämnes-ID-nummer kommer att upprätthållas separat från datamängden. Källdokument och ärendeformulär förvaras i ett säkert utrymme (i ett låst skåp i ett låst rum) på avdelningen för allergi & immunologi på Lurie Children's, och all elektronisk data är lösenordsskyddad och kommer inte att överföras utanför Lurie-servern .

Efter isolering av uttryck av förmodade biomarkörer, specifikt PDE4A. Primär analys kommer att jämföra baseline genomsnittliga uttrycksnivåer av PDE4A i "responder" kontra "icke-responder" grupper. Detta kommer att definieras av det primära kliniska resultatet av förbättring av sjukdomens svårighetsgrad genom läkares bedömning. Utredarna förutser data med en normalfördelning, så ett t-test kommer att jämföra betydelsen av genomsnittliga uttrycksnivåer. Om data inte är normalfördelad kommer jämförelser att göras med Mann-Whitney U-testet. Sekundära analyser kommer att titta på medelskillnader mellan andra biomarkörer (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), klåda (ENKUR) och epidermala gener (FLG, LOR och S100A9) i "respondern" kontra "icke" -responder"-grupper. I explorativa analyser kommer utredarna att utvärdera om dessa biomarkörer förändrades under Eucrisa vid 4 veckors uppföljning. Specifikt kommer ett t-test med parade sampel att användas (eller Wilcoxon signed-rank test om data inte är normalt fördelade). Förändringens storlek i biomarkörer kommer också att jämföras beskrivande med omfattningen av klinisk förbättring av sjukdomar, liknande tidigare publicerade metoder.

För att korrelera livskvalitetsmått vid baslinjen med PDE4A-uttrycksnivåer, kommer initialt data att grafas upp för att visuellt inspektera fördelningen och associationen, med PDE4A-uttryck på X-axeln och livskvalitetsmått på Y-axeln. Pearson korrelationskoefficient kommer att användas för att utvärdera styrkan av associationen, om icke-normalfördelade data kommer en Spearman korrelationskoefficient att användas för att testa associationer. I explorativa analyser kommer utredarna att titta på förhållandet mellan dessa gener efter behandling med PDE4A. Ytterligare analyser kommer att genomföras för att avgöra om patienter kommer att kategoriseras som responders eller non-responders på alla mätningar som testats med hjälp av kliniskt viktiga skillnader i de testade måtten. Utredarna kommer att jämföra svar på livskvalitetsmått med hjälp av beskrivande statistik. Dessutom kommer utredarna också att överväga genomsnittliga PDE4A-nivåer hos responders kontra non-responders som använder dessa bedömningsmått.

Utredarna kommer också att försöka utveckla en logistisk regressionsmodell för att förutsäga Eucrisa-svarare. Specifikt kommer utredarna att titta på sambandet mellan varje biomarkör och resultatet av intresse. Om det är viktigt kommer utredarna att inkludera i den slutliga modellen för att fastställa nyckelbiomarkörerna som förutsäger Eucrisa-svarare.

Lurie Children's IRB och kommer att säkerställa att forskningen överensstämmer med alla tillämpliga policyer och föreskrifter genom deras program för övervakning efter godkännande. Deras personal kommer att granska studiedokument, schemalägga och utföra platsbesök med utredarna och följa upp med forskargruppen om eventuella resultat för att vidta lämpliga åtgärder, om några.