Réponse des enfants atteints de dermatite atopique (eczéma) à Eucrisa

La conception globale de l'étude est un essai clinique d'intervention ouvert non randomisé du traitement par Eucrisa (Eucrisa est un médicament approuvé par la FDA pour cette indication et dans ce groupe d'âge) deux fois par jour pendant 28 jours chez des enfants de 5 à 17 ans. Cette étude vise à recruter 30 participants au total. L'objectif principal de cette étude est de développer des biomarqueurs pour prédire la réactivité à Eucrisa. L'hypothèse selon laquelle la PDE4A est un puissant facteur d'inflammation chez les patients atteints de dermatite atopique (MA) présentant une expression cutanée élevée de la PDE4A et qu'ils seront très réactifs à Eucrisa.

Sur la base d'une étude publiée précédemment sur l'utilisation de biomarqueurs à bandes adhésives peu invasives pour différencier les groupes de patients, une différence de 30 fois a été notée lors de la comparaison des niveaux d'expression de PDE4A entre les patients TH2 élevés et TH2 faibles (total n = 30). Les chercheurs prévoient qu'environ 50 % des patients seront répondeurs selon le critère principal d'amélioration de la gravité de la maladie évaluée par le clinicien (évaluation globale par l'investigateur de l'évaluation globale statique de l'investigateur (ISGA)) défini comme clair (0) ou presque clair (1) avec un Amélioration de 2 grades ou plus par rapport au départ. Avec une taille d'échantillon totale de 30, les enquêteurs estiment qu'environ 15 seront des répondeurs et ~15 des non-répondants, avec alpha = 0,05, puissance=0.8, en supposant un écart type de log(2) à log(5) dans la différence d'expression d'ARNm. Cela donnerait le pouvoir de voir une différence d'expression de pli dans la plage de 1,9 à 4,1, et un pouvoir suffisant pour voir les différences attendues dans les biomarqueurs choisis. En supposant une puissance de 80 %, les enquêteurs sont également alimentés pour les analyses secondaires afin de voir les corrélations avec les biomarqueurs et les résultats secondaires, avec un coefficient de corrélation ≥ 0,5.

Les enquêteurs recruteront directement dans les différentes cliniques de l'hôpital pour enfants Ann & Robert H. Lurie (LC). Les patients seront contactés pour le dépistage par téléphone 2 semaines avant leur visite à la clinique et recrutés en clinique pour participer à l'étude.

Si les participants donnent leur permission par téléphone, le personnel de l'étude les rencontrera lors de leur visite à la clinique d'allergie ou de dermatologie. Les jours 1 (visite de référence) et 28 (visite finale), les procédures suivantes seront effectuées. Leur peau sera examinée par un clinicien et la perte d'eau transépidermique (TEWL) sera mesurée à l'aide de l'instrument non invasif AquaFlux. Des échantillons de peau seront prélevés de la fosse antécubitale du participant et des photographies seront prises uniquement du site de collecte via le protocole de décapage de bande. Les échantillons seront stockés sans identifiants, uniquement avec le numéro d'identification (ID) de l'étude du participant. Les photos seront stockées sur un ordinateur protégé par mot de passe, accessible uniquement par le personnel de l'étude, sans aucun identifiant et seront codées avec l'ID de l'étude. Les participants et leurs soignants seront également invités à remplir des questionnaires, y compris les formulaires PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System) sur les démangeaisons, les éléments de sommeil PROMIS et le profil PROMIS 25. L'enfant remplira en outre une mesure de l'eczéma axée sur le patient (POEM) et un indice de qualité de vie dermatologique pour enfants (CDLQI). Le parent et l'enfant rempliront également des entrées de journal quotidien concernant l'application Eucrisa de l'enfant et incluront une échelle de prurit en 10 points. Tous ces formulaires seront administrés électroniquement et les données collectées seront conservées dans une base de données sécurisée REDCap. Les formulaires électroniques sont configurés de telle sorte que les participants doivent répondre à chaque élément pour terminer l'étude. S'ils ne se sentent pas à l'aise pour répondre à certains items, ils peuvent choisir de cesser de participer à l'étude sans conséquence. Si, lors de la visite de référence uniquement, le participant se fait déjà prélever du sang pour une autre indication clinique, du sang sera également prélevé avec son consentement à des fins d'étude (15 ml) pour un séquençage ultérieur de l'ARN. Les cellules mononucléaires du plasma et du sang périphérique (PBMC) prélevées lors de la visite initiale dans ce sous-ensemble de patients seront congelées et stockées (anonymisées, dans un congélateur verrouillé) à -80 °C pour un traitement ultérieur et une corrélation avec des biomarqueurs de bandes adhésives. La méthode correcte d'application de la thérapie sera examinée avec le patient et/ou le soignant. Il leur sera conseillé d'arrêter Eucrisa et de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes d'hypersensibilité apparaissent et de contacter le médecin de l'étude. L'équipe de recherche soumettra des rapports d'incident concernant des événements indésirables au Comité d'examen institutionnel (IRB) pour enfants de Lurie via leur système Cayuse. Les numéros d'identification des sujets seront conservés séparément de l'ensemble de données. Les documents sources et les formulaires de rapport de cas sont conservés dans une zone sécurisée (dans une armoire verrouillée dans une pièce verrouillée) dans le département d'allergie et d'immunologie de Lurie Children's, et toutes les données électroniques sont protégées par mot de passe et ne seront pas transmises en dehors du serveur Lurie .

Après avoir isolé l'expression de biomarqueurs putatifs, spécifiquement PDE4A. L'analyse primaire comparera les niveaux d'expression moyens de base de PDE4A dans les groupes « répondeurs » et « non-répondeurs ». Cela sera défini par le résultat clinique principal de l'amélioration de la gravité de la maladie par l'évaluation du clinicien. Les enquêteurs prévoient des données avec une distribution normale, de sorte qu'un test t comparera la signification des niveaux d'expression moyens. Si les données ne sont pas distribuées normalement, les comparaisons seront effectuées à l'aide du test U de Mann-Whitney. Des analyses secondaires examineront les différences moyennes entre d'autres biomarqueurs (TH2 (IL13, IL4R, CCL26), TH17/22 (IL36G), démangeaison (ENKUR) et gènes épidermiques (FLG, LOR et S100A9) chez les « répondeurs » par rapport aux « non -groupes de répondeurs. Dans les analyses exploratoires, les enquêteurs évalueront si ces biomarqueurs ont changé sous Eucrisa lors du suivi de 4 semaines. Plus précisément, un test t pour échantillons appariés sera utilisé (ou un test de rang signé de Wilcoxon si les données ne sont pas normalement distribuées). L'ampleur du changement dans les biomarqueurs sera également comparée de manière descriptive à l'ampleur de l'amélioration clinique de la maladie, similaire aux méthodes publiées précédemment.

Pour corréler les mesures de qualité de vie au départ avec les niveaux d'expression de PDE4A, les données seront initialement représentées graphiquement pour inspecter visuellement la distribution et l'association, avec l'expression de PDE4A sur l'axe X et les mesures de qualité de vie sur l'axe Y. Le coefficient de corrélation de Pearson sera utilisé pour évaluer la force de l'association, si les données ne sont pas distribuées normalement, un coefficient de corrélation de Spearman sera utilisé pour tester les associations. Dans des analyses exploratoires, les chercheurs se pencheront sur la relation de ces gènes après traitement avec PDE4A. D'autres analyses seront menées pour déterminer si les patients seront classés comme répondeurs ou non-répondeurs sur toutes les mesures testées en utilisant des différences cliniquement importantes dans les mesures testées. Les enquêteurs compareront les réponses aux mesures de la qualité de vie à l'aide de statistiques descriptives. De plus, les enquêteurs prendront également en compte les niveaux moyens de PDE4A chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs en utilisant ces mesures d'évaluation.

Les chercheurs tenteront également de développer un modèle de régression logistique pour prédire les répondeurs Eucrisa. Plus précisément, les chercheurs examineront l'association entre chaque biomarqueur et le résultat d'intérêt. S'ils sont significatifs, les chercheurs les incluront dans le modèle final pour déterminer les biomarqueurs clés prédisant les répondeurs Eucrisa.

L'IRB pour enfants de Lurie s'assurera que la recherche est conforme à toutes les politiques et réglementations applicables par le biais de son programme de surveillance post-approbation. Leur personnel examinera les documents de l'étude, planifiera et effectuera des visites sur place avec les enquêteurs et assurera le suivi avec l'équipe de recherche de tout résultat afin de prendre les mesures appropriées, le cas échéant.